Published April 23, 2021
| Version v1
Publication
Open
Pain hypersensitivity in a pharmacological mouse model of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD).
Creators
- 1. Université de Bordeaux
- 2. Cadi Ayyad University
- 3. Centre National de la Recherche Scientifique
Description
Abstract Recent clinical evidence suggest that pain hypersensitivity develops in subjects with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). However, the mechanisms and neural circuits involved in these interactions remain unknown because of the paucity of studies in animal models. In our previous work, we validated a mouse model obtained by neonatal 6-Hydroxydopamine (6-OHDA) injection, to mimic ADHD syndrome. Here, we demonstrated that 6-OHDA mice exhibited a marked decrease of withdrawal thresholds to thermal and mechanical stimuli, suggesting that ADHD conditions increase nociceptive sensitivity. Moreover, sensitization to pathological inflammatory pain is amplified in 6-OHDA mice as compared to shams. Conversely, ADHD-related hyperactivity and anxiety, but not inattention and impulsivity, are worsened in the inflammatory pain model. Our data indicated that ADHD-induced allodynia and hyperalgesia are accompanied by neuronal hyperexcitability in the dorsal spinal cord. Next, we tested the hypothesis that descending controls are responsible for pain alterations. By combining in vivo electrophysiology, optogenetic stimulation and behavioral analyses, we demonstrated that the anterior cingulate cortex (ACC) hyperactivity alters the 'ACC – posterior insula' circuit, and triggers changes in spinal networks that underlie pain sensitization. Altogether, our results point to unprecedented mechanisms underlying the comorbidity between ADHD and pain sensitization. They indicate that ADHD and pain sensitization are mutually worsening comorbid disorders. The identification of shared mechanisms, engaging overlapping neuronal circuits and underlying both disorders, is key to better treatments.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ملخص تشير الأدلة السريرية الحديثة إلى أن فرط الحساسية للألم يتطور في الأشخاص الذين يعانون من اضطراب نقص الانتباه وفرط النشاط (ADHD). ومع ذلك، لا تزال الآليات والدوائر العصبية المشاركة في هذه التفاعلات غير معروفة بسبب ندرة الدراسات في النماذج الحيوانية. في عملنا السابق، تحققنا من صحة نموذج فأرة تم الحصول عليه عن طريق حقن 6 - Hydroxydopamine (6 - OHDA) لحديثي الولادة، لمحاكاة متلازمة اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه. هنا، أظهرنا أن فئران 6 - OHDA أظهرت انخفاضًا ملحوظًا في عتبات الانسحاب إلى المحفزات الحرارية والميكانيكية، مما يشير إلى أن ظروف اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه تزيد من الحساسية للألم. علاوة على ذلك، يتم تضخيم الحساسية للألم الالتهابي المرضي في فئران 6 - OHDA مقارنة بفئران الشام. على العكس من ذلك، يتفاقم فرط النشاط والقلق المرتبطان باضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه، ولكن ليس عدم الانتباه والاندفاع، في نموذج الألم الالتهابي. أشارت بياناتنا إلى أن الألم الخيفي الناجم عن اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه وفرط التألم مصحوبان بفرط استثارة الخلايا العصبية في الحبل الشوكي الظهري. بعد ذلك، اختبرنا الفرضية القائلة بأن الضوابط التنازلية مسؤولة عن تغيرات الألم. من خلال الجمع بين الفيزيولوجيا الكهربية في الجسم الحي والتحفيز البصري الوراثي والتحليلات السلوكية، أظهرنا أن فرط نشاط القشرة الحزامية الأمامية (ACC) يغير دائرة "ACC – العزل الخلفي"، ويؤدي إلى تغييرات في شبكات العمود الفقري التي تكمن وراء حساسية الألم. إجمالاً، تشير نتائجنا إلى آليات غير مسبوقة تكمن وراء الاعتلال المشترك بين اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه والتوعية بالألم. وهي تشير إلى أن اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه والتوعية بالألم يؤديان إلى تفاقم الاضطرابات المرضية المشتركة بشكل متبادل. يعد تحديد الآليات المشتركة، وإشراك الدوائر العصبية المتداخلة والاضطرابات الكامنة وراء كلا الاضطرابين، أمرًا أساسيًا لتحسين العلاجات.Translated Description (French)
Résumé Des données cliniques récentes suggèrent que l'hypersensibilité à la douleur se développe chez les sujets présentant un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH). Cependant, les mécanismes et les circuits neuronaux impliqués dans ces interactions restent inconnus en raison de la rareté des études dans les modèles animaux. Dans nos travaux précédents, nous avons validé un modèle murin obtenu par injection néonatale de 6-Hydroxydopamine (6-OHDA), pour mimer le syndrome du TDAH. Ici, nous avons démontré que les souris 6-OHDA présentaient une diminution marquée des seuils de sevrage aux stimuli thermiques et mécaniques, suggérant que les conditions de TDAH augmentent la sensibilité nociceptive. De plus, la sensibilisation à la douleur inflammatoire pathologique est amplifiée chez les souris 6-OHDA par rapport aux simulacres. Inversement, l'hyperactivité et l'anxiété liées au TDAH, mais pas l'inattention et l'impulsivité, sont aggravées dans le modèle de la douleur inflammatoire. Nos données ont indiqué que l'allodynie et l'hyperalgésie induites par le TDAH s'accompagnent d'une hyperexcitabilité neuronale dans la moelle épinière dorsale. Ensuite, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle les contrôles descendants sont responsables des altérations de la douleur. En combinant l'électrophysiologie in vivo, la stimulation optogénétique et les analyses comportementales, nous avons démontré que l'hyperactivité du cortex cingulaire antérieur (CCA) altère le circuit « CCA – insula postérieure » et déclenche des changements dans les réseaux rachidiens qui sous-tendent la sensibilisation à la douleur. Dans l'ensemble, nos résultats indiquent des mécanismes sans précédent sous-jacents à la comorbidité entre le TDAH et la sensibilisation à la douleur. Ils indiquent que le TDAH et la sensibilisation à la douleur sont des troubles comorbides qui s'aggravent mutuellement. L'identification de mécanismes communs, impliquant des circuits neuronaux qui se chevauchent et sous-jacents aux deux troubles, est essentielle pour de meilleurs traitements.Translated Description (Spanish)
Resumen La evidencia clínica reciente sugiere que la hipersensibilidad al dolor se desarrolla en sujetos con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Sin embargo, los mecanismos y circuitos neuronales involucrados en estas interacciones siguen siendo desconocidos debido a la escasez de estudios en modelos animales. En nuestro trabajo anterior, validamos un modelo de ratón obtenido por inyección neonatal de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), para imitar el síndrome de TDAH. Aquí, demostramos que los ratones 6-OHDA mostraron una marcada disminución de los umbrales de abstinencia a los estímulos térmicos y mecánicos, lo que sugiere que las condiciones de TDAH aumentan la sensibilidad nociceptiva. Además, la sensibilización al dolor inflamatorio patológico se amplifica en ratones 6-OHDA en comparación con los simulados. Por el contrario, la hiperactividad y la ansiedad relacionadas con el TDAH, pero no la falta de atención y la impulsividad, empeoran en el modelo de dolor inflamatorio. Nuestros datos indicaron que la alodinia y la hiperalgesia inducidas por el TDAH se acompañan de hiperexcitabilidad neuronal en la médula espinal dorsal. A continuación, probamos la hipótesis de que los controles descendentes son responsables de las alteraciones del dolor. Al combinar la electrofisiología in vivo, la estimulación optogenética y los análisis conductuales, demostramos que la hiperactividad de la corteza cingulada anterior (ACC) altera el circuito 'ACC – ínsula posterior' y desencadena cambios en las redes espinales que subyacen a la sensibilización al dolor. En conjunto, nuestros resultados apuntan a mecanismos sin precedentes que subyacen a la comorbilidad entre el TDAH y la sensibilización al dolor. Indican que el TDAH y la sensibilización al dolor son trastornos comórbidos que empeoran mutuamente. La identificación de mecanismos compartidos, involucrando circuitos neuronales superpuestos y subyacentes a ambos trastornos, es clave para mejores tratamientos.Files
latest.pdf.pdf
Files
(19.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:a9cbda1b5758c846fe07f77e1efa63e4
|
19.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- فرط حساسية الألم في نموذج الماوس الدوائي لاضطراب نقص الانتباه/فرط النشاط (ADHD).
- Translated title (French)
- Hypersensibilité à la douleur dans un modèle murin pharmacologique de trouble déficitaire de l'attention/hyperactivité (TDAH).
- Translated title (Spanish)
- Hipersensibilidad al dolor en un modelo farmacológico de ratón de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3158422926
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-403164/v1
References
- https://openalex.org/W117522624
- https://openalex.org/W1455944166
- https://openalex.org/W1849248829
- https://openalex.org/W1964800038
- https://openalex.org/W1964899388
- https://openalex.org/W1965066118
- https://openalex.org/W1967249950
- https://openalex.org/W1975744827
- https://openalex.org/W1982613499
- https://openalex.org/W1984390450
- https://openalex.org/W1984738731
- https://openalex.org/W2000177819
- https://openalex.org/W2001355988
- https://openalex.org/W2004803198
- https://openalex.org/W2008226573
- https://openalex.org/W2014807316
- https://openalex.org/W2016474170
- https://openalex.org/W2021126793
- https://openalex.org/W2021884895
- https://openalex.org/W2025407174
- https://openalex.org/W2025577666
- https://openalex.org/W2028850601
- https://openalex.org/W2031704557
- https://openalex.org/W2034490723
- https://openalex.org/W2035070421
- https://openalex.org/W2035462451
- https://openalex.org/W2042726169
- https://openalex.org/W2051007635
- https://openalex.org/W2053409541
- https://openalex.org/W2056393189
- https://openalex.org/W2058861807
- https://openalex.org/W2059642410
- https://openalex.org/W2060005910
- https://openalex.org/W2064457703
- https://openalex.org/W2066254606
- https://openalex.org/W2068906079
- https://openalex.org/W2069918422
- https://openalex.org/W2073960567
- https://openalex.org/W2075715784
- https://openalex.org/W2075766783
- https://openalex.org/W2077358692
- https://openalex.org/W2079005106
- https://openalex.org/W2079645937
- https://openalex.org/W2080009162
- https://openalex.org/W2081488917
- https://openalex.org/W2082215577
- https://openalex.org/W2085089223
- https://openalex.org/W2088928649
- https://openalex.org/W2092767025
- https://openalex.org/W2094795912
- https://openalex.org/W2095867451
- https://openalex.org/W2098273438
- https://openalex.org/W2098284778
- https://openalex.org/W2100104744
- https://openalex.org/W2101384162
- https://openalex.org/W2103130486
- https://openalex.org/W2104685833
- https://openalex.org/W2105294423
- https://openalex.org/W2105591658
- https://openalex.org/W2107754415
- https://openalex.org/W2110401381
- https://openalex.org/W2112938540
- https://openalex.org/W2116064885
- https://openalex.org/W2119013781
- https://openalex.org/W2119745487
- https://openalex.org/W2120183527
- https://openalex.org/W2120227437
- https://openalex.org/W2122778405
- https://openalex.org/W2125067083
- https://openalex.org/W2129543674
- https://openalex.org/W2133316133
- https://openalex.org/W2135450573
- https://openalex.org/W2136600109
- https://openalex.org/W2140774080
- https://openalex.org/W2143145606
- https://openalex.org/W2148955566
- https://openalex.org/W2149881070
- https://openalex.org/W2151293049
- https://openalex.org/W2152096820
- https://openalex.org/W2155524482
- https://openalex.org/W2167926302
- https://openalex.org/W2170447689
- https://openalex.org/W2184646443
- https://openalex.org/W2292055541
- https://openalex.org/W2333238423
- https://openalex.org/W2381891294
- https://openalex.org/W2399492758
- https://openalex.org/W2426802935
- https://openalex.org/W2504758733
- https://openalex.org/W2528505309
- https://openalex.org/W2574737543
- https://openalex.org/W2606998530
- https://openalex.org/W2753084136
- https://openalex.org/W2755172008
- https://openalex.org/W2765150568
- https://openalex.org/W2772672889
- https://openalex.org/W2789071553
- https://openalex.org/W2789461602
- https://openalex.org/W2802537338
- https://openalex.org/W2803942027
- https://openalex.org/W2804918481
- https://openalex.org/W2807426801
- https://openalex.org/W2887359003
- https://openalex.org/W2895291056
- https://openalex.org/W2897892323
- https://openalex.org/W2943907525
- https://openalex.org/W2972864586
- https://openalex.org/W2984378786
- https://openalex.org/W3008128496
- https://openalex.org/W3008581069
- https://openalex.org/W3011502082
- https://openalex.org/W3013318331
- https://openalex.org/W3043605565
- https://openalex.org/W3099426215
- https://openalex.org/W4206648006