Published April 16, 2024
| Version v1
Publication
Open
Calcium‐sensing receptor regulates Kv7 channels via G<sub>i/o</sub> protein signalling and modulates excitability of human induced pluripotent stem cell‐derived nociceptive‐like neurons
Creators
- 1. Newcastle University
- 2. Suranaree University of Technology
- 3. Shenzhen Institutes of Advanced Technology
- 4. Chinese Academy of Sciences
- 5. Cardiff University
Description
Background and Purpose Neuropathic pain, a debilitating condition with unmet medical needs, can be characterised as hyperexcitability of nociceptive neurons caused by dysfunction of ion channels. Voltage‐gated potassium channels type 7 (Kv7), responsible for maintaining neuronal resting membrane potential and thus excitability, reside under tight control of G protein‐coupled receptors (GPCRs). Calcium‐sensing receptor (CaSR) is a GPCR that regulates the activity of numerous ion channels, but whether CaSR can control Kv7 channel function has been unexplored until now. Experimental Approach Experiments were conducted in recombinant cell models, mouse dorsal root ganglia (DRG) neurons and human induced pluripotent stem cell (hiPSC)‐derived nociceptive‐like neurons using patch‐clamp electrophysiology and molecular biology techniques. Key Results Our results demonstrate that CaSR is expressed in recombinant cell models, hiPSC‐derived nociceptive‐like neurons and mouse DRG neurons, and its activation induced depolarisation via Kv7.2/7.3 channel inhibition. The CaSR‐Kv7.2/7.3 channel crosslink was mediated via the G i/o protein‐adenylate cyclase‐cyclicAMP‐protein kinase A signalling cascade. Suppression of CaSR function demonstrated a potential to rescue hiPSC‐derived nociceptive‐like neurons from algogenic cocktail‐induced hyperexcitability. Conclusion and Implications This study demonstrates that the CaSR‐Kv7.2/7.3 channel crosslink, via a G i/o protein signalling pathway, effectively regulates neuronal excitability, providing a feasible pharmacological target for neuronal hyperexcitability management in neuropathic pain.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يمكن وصف ألم الاعتلال العصبي في الخلفية والغرض، وهو حالة موهنة ذات احتياجات طبية غير ملباة، بأنه فرط استثارة الخلايا العصبية المستقبلة للألم الناجمة عن خلل في القنوات الأيونية. توجد قنوات البوتاسيوم المسورة بالجهد من النوع 7 (Kv7)، المسؤولة عن الحفاظ على إمكانات غشاء الراحة العصبي وبالتالي قابلية الاستثارة، تحت سيطرة محكمة على المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs). مستقبل استشعار الكالسيوم (CaSR) هو GPCR الذي ينظم نشاط العديد من القنوات الأيونية، ولكن لم يتم استكشاف ما إذا كان بإمكان CaSR التحكم في وظيفة قناة Kv7 حتى الآن. أُجريت تجارب النهج التجريبي على نماذج الخلايا المؤتلفة، والخلايا العصبية للعقد الجذرية الظهرية للفئران (DRG) والخلايا الجذعية المحفزة التي يسببها الإنسان (hiPSC)-المستمدة من الخلايا العصبية الشبيهة بالألم باستخدام الفيزيولوجيا الكهربية للرقعة المشبكية وتقنيات البيولوجيا الجزيئية. النتائج الرئيسية تُظهر نتائجنا أن CaSR يتم التعبير عنها في نماذج الخلايا المؤتلفة، والخلايا العصبية الشبيهة بالألم المستمدة من hiPSC والخلايا العصبية DRG للفأر، وإزالة الاستقطاب المستحث بتنشيطها عبر Kv7.2/7.3 تثبيط القناة. تم التوسط في الوصلة التشابكية لقناة CaSR- Kv7.2/7 .3 عبر Gi/o protein-adenylate cyclase-cyclicAMP-protein kinase A سلسلة الإشارات. أظهر قمع وظيفة CaSR إمكانية إنقاذ الخلايا العصبية الشبيهة بالألم المستمدة من hiPSC من فرط الاستثارة الناجم عن الكوكتيل الألجيني. الاستنتاج والآثار المترتبة توضح هذه الدراسة أن الوصلة التشابكية لقناة CaSR‐ Kv7.2/7.3، عبر مسار إرسال إشارات البروتين Gi/o، تنظم بشكل فعال استثارة الخلايا العصبية، مما يوفر هدفًا دوائيًا ممكنًا لإدارة فرط الاستثارة العصبية في آلام الاعتلال العصبي.Translated Description (French)
Contexte et objectif La douleur neuropathique, une affection débilitante avec des besoins médicaux non satisfaits, peut être caractérisée comme une hyperexcitabilité des neurones nociceptifs causée par un dysfonctionnement des canaux ioniques. Les canaux potassiques de type 7 (Kv7) dépendants de la tension, responsables du maintien du potentiel de la membrane neuronale au repos et donc de l'excitabilité, résident sous un contrôle étroit des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Le récepteur dedétection du calcium (CaSR) est un GPCR qui régule l'activité de nombreux canaux ioniques, mais la question de savoir si le CaSR peut contrôler la fonction des canaux Kv7 n'a pas été explorée jusqu'à présent. Approche expérimentale Des expériences ont été menées dans des modèles cellulaires recombinants, des neurones des ganglions de la racine dorsale (DRG) de souris et des neurones de type nociceptif dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC) à l'aide de techniques d'électrophysiologie par patch clamp et de biologie moléculaire. Résultats clés Nos résultats démontrent que le CaSR est exprimé dans les modèles cellulaires recombinants, les neurones nociceptifs dérivés de hiPSC et les neurones DRG de souris, et que son activation induit une dépolarisation via l'inhibition des canaux Kv7.2/7 .3. La réticulation du canal CaSR‐ Kv7.2/7 .3 a été médiée par la cascade de signalisation G i/o protein‐adenylate cyclase ‐ cyclicAMP ‐protein kinase A. La suppression de la fonction CaSR a démontré un potentiel pour sauver les neurones de type nociceptif dérivés de hiPSC de l'hyperexcitabilité algogénique induitepar un cocktail. Conclusion et implications Cette étude démontre que le canal de réticulation CaSR‐Kv7.2/7 .3, via une voie de signalisation des protéines G i/o, régule efficacement l'excitabilité neuronale, fournissant une cible pharmacologique réalisable pour la gestion de l'hyperexcitabilité neuronale dans la douleur neuropathique.Translated Description (Spanish)
Antecedentes y propósito El dolor neuropático, una afección debilitante con necesidades médicas no satisfechas, se puede caracterizar como la hiperexcitabilidad de las neuronas nociceptivas causada por la disfunción de los canales iónicos. Los canales de potasio dependientes de voltaje tipo 7 (Kv7), responsables de mantener el potencial de membrana neuronal en reposo y, por lo tanto, la excitabilidad, residen bajo un estricto control de los receptores acoplados a la proteínaG (GPCR). El receptor dedetección de calcio (CaSR) es un GPCR que regula la actividad de numerosos canales iónicos, pero hasta ahora no se había explorado si CaSR puede controlar la función del canal Kv7. Enfoque experimental Los experimentos se realizaron en modelos de células recombinantes, neuronas de ganglios de la raíz dorsal (DRG) de ratón y neuronas de tipo nociceptivo derivadas de células madre pluripotentes inducidas humanas (hiPSC) utilizando técnicas de electrofisiología y biología molecular de pinzamiento de parche. Resultados clave Nuestros resultados demuestran que CaSR se expresa en modelos de células recombinantes, neuronas nociceptivas derivadas de hiPSC y neuronas DRG de ratón, y su despolarización inducida por activación a través de la inhibición del canal Kv7.2/7 .3. La reticulación del canal CaSR‐ Kv7.2/7 .3 fue mediada a través de la cascada de señalización G i/o proteína‐adenilato ciclasa ‐ AMP‐proteína cíclica quinasa A. La supresión de la función CaSR demostró un potencial para rescatar lasneuronas nociceptivas similares a hiPSC de la hiperexcitabilidad inducidapor un cóctel algogénico. Conclusión e implicaciones Este estudio demuestra que la reticulación del canal CaSR‐Kv7.2/7.3, a través de una vía de señalización de proteínas G i/o, regula eficazmente la excitabilidad neuronal, proporcionando un objetivo farmacológico factible para el manejo de la hiperexcitabilidad neuronal en el dolor neuropático.Files
bph.16349.pdf
Files
(15.8 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:28637ec3747d4f3e4d6c730b8b917cf0
|
15.8 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ينظم مستقبل استشعار الكالسيوم قنوات Kv7 عبر إشارات البروتين Gi<sub>/o</sub> ويعدل استثارة الخلايا الجذعية المحفزة التي يسببها الإنسان والمشتقة من الخلايا العصبية الشبيهة بالألم
- Translated title (French)
- Le récepteur dedétection du calcium régule les canaux Kv7 via la signalisation des protéines G<sub>i/o</sub> et module l'excitabilité des neurones de type nociceptif dérivés de cellules souches pluripotentes induites par l'homme
- Translated title (Spanish)
- El receptor dedetección de calcio regula los canales Kv7 a través de la señalización de proteínas G<sub>i/o</sub> y modula la excitabilidad de las neuronas nociceptivas derivadas de células madre pluripotentes inducidas por humanos
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4394869833
- DOI
- 10.1111/bph.16349
References
- https://openalex.org/W1579812116
- https://openalex.org/W1611821860
- https://openalex.org/W1736719008
- https://openalex.org/W1851767352
- https://openalex.org/W1924826612
- https://openalex.org/W1967716998
- https://openalex.org/W1983417104
- https://openalex.org/W1995060791
- https://openalex.org/W1997537641
- https://openalex.org/W1998775887
- https://openalex.org/W2004159332
- https://openalex.org/W2007988686
- https://openalex.org/W2007998037
- https://openalex.org/W2009441758
- https://openalex.org/W2020493781
- https://openalex.org/W2030197286
- https://openalex.org/W2034576125
- https://openalex.org/W2034978609
- https://openalex.org/W2038693417
- https://openalex.org/W2038867232
- https://openalex.org/W2039158759
- https://openalex.org/W2043232149
- https://openalex.org/W2045266599
- https://openalex.org/W2046979252
- https://openalex.org/W2056312916
- https://openalex.org/W2059690890
- https://openalex.org/W2065390805
- https://openalex.org/W2067228292
- https://openalex.org/W2067568535
- https://openalex.org/W2070189344
- https://openalex.org/W2071855678
- https://openalex.org/W2082390426
- https://openalex.org/W2082682623
- https://openalex.org/W2083855520
- https://openalex.org/W2086766564
- https://openalex.org/W2093629630
- https://openalex.org/W2096242779
- https://openalex.org/W2102055069
- https://openalex.org/W2103156942
- https://openalex.org/W2109545010
- https://openalex.org/W2111420802
- https://openalex.org/W2118970449
- https://openalex.org/W2132880177
- https://openalex.org/W2141297330
- https://openalex.org/W2142318256
- https://openalex.org/W2154507501
- https://openalex.org/W2257199820
- https://openalex.org/W2276444660
- https://openalex.org/W2521115404
- https://openalex.org/W2599573631
- https://openalex.org/W2604463267
- https://openalex.org/W2626594051
- https://openalex.org/W2737459506
- https://openalex.org/W2804749035
- https://openalex.org/W2892265724
- https://openalex.org/W2914081728
- https://openalex.org/W2952675533
- https://openalex.org/W3028860616
- https://openalex.org/W3042519295
- https://openalex.org/W3114289857
- https://openalex.org/W3154042382
- https://openalex.org/W3159164030
- https://openalex.org/W3160725253
- https://openalex.org/W3199428081
- https://openalex.org/W3199710005
- https://openalex.org/W3200660426
- https://openalex.org/W40340874
- https://openalex.org/W4236357753
- https://openalex.org/W4309457789
- https://openalex.org/W4322500000
- https://openalex.org/W4381949142