Published March 1, 2022 | Version v1
Publication Open

Targeting macrophage TFEB-14-3-3 epsilon Interface by naringenin inhibits abdominal aortic aneurysm

Creators

  • 1. Peking University
  • 2. Ministry of Education of the People's Republic of China
  • 3. China-Japan Friendship Hospital
  • 4. King's College London
  • 5. State Key Laboratory of Oncogene and Related Genes
  • 6. Shanghai Jiao Tong University
  • 7. Institute of Biophysics
  • 8. Chinese Academy of Sciences
  • 9. Columbia University Irving Medical Center
  • 10. New York University

Description

Abstract Abdominal aortic aneurysm (AAA) is a lethal cardiovascular disease, and there is no proven drug treatment for this condition. In this study, by using the Connectivity Map (CMap) approach, we explored naringenin, a naturally occurring citrus flavonoid, as a putative agent for inhibiting AAA. We then validated the prediction with two independent mouse models of AAA, calcium phosphate (CaPO 4 )-induced C57BL/6J mice and angiotensin II-infused ApoE −/− mice. Naringenin effectively blocked the formation of AAAs and the progression of established AAAs. Transcription factor EB (TFEB) is the master regulator of lysosome biogenesis. Intriguingly, the protective role of naringenin on AAA was abolished by macrophage-specific TFEB depletion in mice. Unbiased interactomics, combined with isothermal titration calorimetry (ITC) and cellular thermal shift assays (CETSAs), further revealed that naringenin is directly bound to 14-3-3 epsilon blocked the TFEB-14-3-3 epsilon interaction, and therefore promoted TFEB nuclear translocation and activation. On one hand, naringenin activated lysosome-dependent inhibition of the NLRP3 inflammasome and repressed aneurysmal inflammation. On the other hand, naringenin induced TFEB-dependent transcriptional activation of GATA3, IRF4, and STAT6 and therefore promoted reparative M2 macrophage polarization. In summary, naturally derived naringenin or macrophage TFEB activation shows promising efficacy for the treatment of AAA.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

المستخلص تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني (AAA) هو مرض قلبي وعائي قاتل، ولا يوجد علاج دوائي مثبت لهذه الحالة. في هذه الدراسة، باستخدام نهج خريطة الاتصال (CMAP)، استكشفنا النارينجينين، وهو فلافونويد الحمضيات الذي يحدث بشكل طبيعي، كعامل مفترض لتثبيط AAA. ثم تحققنا من صحة التنبؤ باستخدام نموذجين مستقلين للفئران من AAA، فوسفات الكالسيوم (CaPO 4 ) - الفئران التي يسببها C57BL/6J والفئران التي تغذيها الأنجيوتنسين II APOE -/-. منع نارينجينين بشكل فعال تشكيل AAAs وتطور AAAs المعمول بها. عامل النسخ EB (TFEB) هو المنظم الرئيسي للتكوين الحيوي للليزوزوم. ومن المثير للاهتمام أن الدور الوقائي للنارينجينين على AAA قد تم إلغاؤه من خلال استنزاف TFEB الخاص بالبلاعم في الفئران. كشفت التفاعلات غير المتحيزة، جنبًا إلى جنب مع قياس السعرات الحرارية للمعايرة متساوي الحرارة (ITC) ومقايسات التحول الحراري الخلوي (CETSAs)، أن النارينجينين مرتبط مباشرة بـ 14-3-3 إبسيلون منعت تفاعل إبسيلون TFEB -14-3-3، وبالتالي عززت نقل وتنشيط TFEB النووي. من ناحية، قام نارينجينين بتفعيل تثبيط يعتمد على الليزوزوم لجسيم التهاب NLRP3 والتهاب تمدد الأوعية الدموية المكبوت. من ناحية أخرى، تسبب النارينجينين في تنشيط النسخ المعتمد على TFEB لـ GATA3 و IRF4 و STAT6 وبالتالي عزز استقطاب البلاعم M2 التصحيحي. باختصار، يُظهر تنشيط النارينجينين أو البلاعم TFEB المشتق بشكل طبيعي فعالية واعدة لعلاج AAA.

Translated Description (French)

Résumé L'anévrisme de l'aorte abdominale (AAA) est une maladie cardiovasculaire mortelle, et il n'existe aucun traitement médicamenteux éprouvé pour cette maladie. Dans cette étude, en utilisant l'approche Connectivity Map (CMap), nous avons exploré la naringénine, un flavonoïde d'agrumes naturel, comme agent putatif pour inhiber l'AAA. Nous avons ensuite validé la prédiction avec deux modèles murins indépendants de souris AAA, de souris C57BL/6J induites par le phosphate de calcium (CaPO 4 ) et de souris ApoE −/− infusées à l'angiotensine II. La naringénine a efficacement bloqué la formation d'AAA et la progression des AAA établis. Le facteur de transcription EB (TFEB) est le principal régulateur de la biogenèse des lysosomes. Curieusement, le rôle protecteur de la naringénine sur l'AAA a été aboli par une déplétion en TFEB spécifique aux macrophages chez la souris. L'interactomique non biaisée, combinée à la calorimétrie de titration isotherme (ITC) et aux tests de décalage thermique cellulaire (CETSA), a en outre révélé que la naringénine est directement liée au 14-3-3 epsilon et a bloqué l'interaction TFEB-14-3-3 epsilon, et a donc favorisé la translocation et l'activation nucléaires TFEB. D'une part, la naringénine a activé l'inhibition dépendante du lysosome de l'inflammasome NLRP3 et a réprimé l'inflammation anévrismale. D'autre part, la naringénine a induit une activation transcriptionnelle TFEB-dépendante de GATA3, IRF4 et STAT6 et a donc favorisé la polarisation réparatrice des macrophages M2. En résumé, l'activation de la naringénine ou des macrophages TFEB d'origine naturelle montre une efficacité prometteuse pour le traitement de l'AAA.

Translated Description (Spanish)

Resumen El aneurisma aórtico abdominal (AAA) es una enfermedad cardiovascular letal, y no existe un tratamiento farmacológico comprobado para esta afección. En este estudio, utilizando el enfoque del Mapa de Conectividad (CMap), exploramos la naringenina, un flavonoide cítrico natural, como un posible agente para inhibir el AAA. Luego validamos la predicción con dos modelos de ratón independientes de ratones C57BL/6J inducidos con AAA, fosfato de calcio (CaPO 4 ) y ratones ApoE-/- infundidos con angiotensina II. La naringenina bloqueó eficazmente la formación de AAA y la progresión de los AAA establecidos. El factor de transcripción EB (TFEB) es el regulador maestro de la biogénesis de los lisosomas. Curiosamente, el papel protector de la naringenina en AAA fue abolido por el agotamiento de TFEB específico de macrófagos en ratones. La interacómica imparcial, combinada con la calorimetría de titulación isotérmica (ITC) y los ensayos de desplazamiento térmico celular (CETSA), reveló además que la naringenina se une directamente a 14-3-3 épsilon bloqueó la interacción TFEB-14-3-3 épsilon y, por lo tanto, promovió la translocación y activación nuclear de TFEB. Por un lado, la naringenina activó la inhibición dependiente de lisosomas del inflamasoma NLRP3 y reprimió la inflamación aneurismática. Por otro lado, la naringenina indujo la activación transcripcional dependiente de TFEB de GATA3, IRF4 y STAT6 y, por lo tanto, promovió la polarización reparadora de macrófagos M2. En resumen, la activación de TFEB de naringenina o macrófagos de origen natural muestra una eficacia prometedora para el tratamiento de AAA.

Files

s41421-021-00363-1.pdf.pdf

Files (2.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:866e5c2a4391853349e89692b40fd9f8
2.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
استهداف البلاعم TFEB -14-3-3 واجهة إبسيلون بواسطة نارينجينين يمنع تمدد الأوعية الدموية الأبهري البطني
Translated title (French)
Cibler l'interface epsilon TFEB-14-3-3 des macrophages par la naringénine inhibe l'anévrisme de l'aorte abdominale
Translated title (Spanish)
La Interfaz TFEB-14-3-3 épsilon dirigida a macrófagos por naringenina inhibe el aneurisma aórtico abdominal

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4214588318
DOI
10.1038/s41421-021-00363-1

Is supplement to
https://openalex.org/W4385191034 (Other)
https://openalex.org/W4306971719 (Other)
https://openalex.org/W4304091936 (Other)
https://openalex.org/W4243180838 (Other)
https://openalex.org/W4237382727 (Other)
https://openalex.org/W4214588318 (Other)
https://openalex.org/W3173564820 (Other)
https://openalex.org/W3114379697 (Other)
https://openalex.org/W2809738004 (Other)
https://openalex.org/W2153188271 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1527133585
  • https://openalex.org/W1797422316
  • https://openalex.org/W1826555191
  • https://openalex.org/W1872694920
  • https://openalex.org/W1910217257
  • https://openalex.org/W1975417376
  • https://openalex.org/W1979499609
  • https://openalex.org/W1987747811
  • https://openalex.org/W1988167553
  • https://openalex.org/W1989124918
  • https://openalex.org/W1993679919
  • https://openalex.org/W1995349006
  • https://openalex.org/W1995919174
  • https://openalex.org/W2011870273
  • https://openalex.org/W2024923170
  • https://openalex.org/W2035664000
  • https://openalex.org/W2045457457
  • https://openalex.org/W2046447620
  • https://openalex.org/W2047071310
  • https://openalex.org/W2056241473
  • https://openalex.org/W2056476883
  • https://openalex.org/W2065575782
  • https://openalex.org/W2066270582
  • https://openalex.org/W2068893850
  • https://openalex.org/W2070016956
  • https://openalex.org/W2070658923
  • https://openalex.org/W2072361357
  • https://openalex.org/W2078184757
  • https://openalex.org/W2078410616
  • https://openalex.org/W2081810806
  • https://openalex.org/W2084062672
  • https://openalex.org/W2084899590
  • https://openalex.org/W2089352646
  • https://openalex.org/W2099784932
  • https://openalex.org/W2119656295
  • https://openalex.org/W2121604817
  • https://openalex.org/W2122534601
  • https://openalex.org/W2127845947
  • https://openalex.org/W2133088935
  • https://openalex.org/W2134778893
  • https://openalex.org/W2137632714
  • https://openalex.org/W2137850563
  • https://openalex.org/W2139948451
  • https://openalex.org/W2145761300
  • https://openalex.org/W2149098343
  • https://openalex.org/W2153188271
  • https://openalex.org/W2164366176
  • https://openalex.org/W2165743405
  • https://openalex.org/W2168947486
  • https://openalex.org/W2289708476
  • https://openalex.org/W2308024054
  • https://openalex.org/W2312958936
  • https://openalex.org/W2346720032
  • https://openalex.org/W2358688435
  • https://openalex.org/W2420943613
  • https://openalex.org/W2467677013
  • https://openalex.org/W2468000617
  • https://openalex.org/W2520973513
  • https://openalex.org/W2569600607
  • https://openalex.org/W2587142564
  • https://openalex.org/W2606594022
  • https://openalex.org/W2606821969
  • https://openalex.org/W2619142116
  • https://openalex.org/W2622769153
  • https://openalex.org/W2743633448
  • https://openalex.org/W2757958974
  • https://openalex.org/W2761832333
  • https://openalex.org/W2765168756
  • https://openalex.org/W2768492618
  • https://openalex.org/W2782205417
  • https://openalex.org/W2782685575
  • https://openalex.org/W2787413721
  • https://openalex.org/W2789023997
  • https://openalex.org/W2794107069
  • https://openalex.org/W2803875384
  • https://openalex.org/W2804450785
  • https://openalex.org/W2806646890
  • https://openalex.org/W2807090621
  • https://openalex.org/W2887825035
  • https://openalex.org/W2897648707
  • https://openalex.org/W2901378137
  • https://openalex.org/W2902312600
  • https://openalex.org/W2904072886
  • https://openalex.org/W2905361893
  • https://openalex.org/W2908287918
  • https://openalex.org/W2908708255
  • https://openalex.org/W2908811055
  • https://openalex.org/W2910919923
  • https://openalex.org/W2912621334
  • https://openalex.org/W2922942200
  • https://openalex.org/W2943250116
  • https://openalex.org/W2944246474
  • https://openalex.org/W2949603991
  • https://openalex.org/W2954782052
  • https://openalex.org/W2962789382
  • https://openalex.org/W2963979228
  • https://openalex.org/W2970713259
  • https://openalex.org/W2982893839
  • https://openalex.org/W2986501456
  • https://openalex.org/W2988365886
  • https://openalex.org/W2995638148
  • https://openalex.org/W3005877922
  • https://openalex.org/W3008649916
  • https://openalex.org/W3020977572
  • https://openalex.org/W3084086545
  • https://openalex.org/W3135708842
  • https://openalex.org/W3153943709
  • https://openalex.org/W3189866303
  • https://openalex.org/W3197947571
  • https://openalex.org/W3199679779
  • https://openalex.org/W58919459