Published October 30, 2023
| Version v1
Publication
Open
Management of ulcerative colitis by dichloroacetate: Impact on NFATC1/NLRP3/IL1B signaling based on bioinformatics analysis combined with in vivo experimental verification
Description
Abstract The inflammatory response in ulcerative colitis (UC) could be relieved by the conventional immunomodulatory agents; 5-aminosalicylic acid, corticosteroids, or azathioprine. However, the low remission rates and the intolerance to these agents necessitate investigation of gene expression signature in UC that could influence the therapeutic efficacy of drugs, as well as the interference with persistence genes by novel therapeutic option. Three microarray datasets (GSE66407, GSE38713 and GSE14580) from the NCBI-GEO database were utilized. Differentially expressed genes between samples of patients with UC and healthy ones were analyzed using R software. In addition, in vivo study using oxazolone-induced UC in BALB/c mice was carried out to investigate the proposed therapeutic efficacy of dichloroacetate (DCA). The bioinformatics analysis revealed the persistence of NLRP3, NFATC1, and IL1B in UC despite treatment with common therapeutic agents. DCA administration to oxazolone-treated mice showed remarkable interference with those persistence genes. Western blotting analysis for NLRP3, NFATC1, nuclear/total NF-κB, and cleaved caspase-1 revealed the ability of DCA to reduce the expression levels of these proteins in oxazolone-treated mice. Additionally, the inflammatory cytokines IL-1β and IL-13 were reduced in colonic tissue by DCA treatment. The therapeutic efficacy of DCA was further confirmed by the apparent reduction in histopathological scoring, disease activity index, and the normalization of colon length. Therefore, DCA could be suggested as a novel and promising therapeutic option in UC based on its ability to interfere with the persistence of NFATC1/NLRP3/IL1B signaling. That merits further safety/toxicological pre-clinical assessment and update of bioavailability/metabolism data prior to clinical investigation.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الخلاصة يمكن تخفيف الاستجابة الالتهابية في التهاب القولون التقرحي (UC) عن طريق عوامل التعديل المناعي التقليدية ؛ حمض 5 -أمينوساليسيليك، الكورتيكوستيرويدات، أو الآزوثيوبرين. ومع ذلك، فإن معدلات المغفرة المنخفضة وعدم تحمل هذه العوامل تتطلب التحقيق في توقيع التعبير الجيني في التهاب القولون التقرحي الذي يمكن أن يؤثر على الفعالية العلاجية للأدوية، وكذلك التدخل في جينات الثبات عن طريق خيار علاجي جديد. تم استخدام ثلاث مجموعات بيانات ميكروية (GSE66407 و GSE38713 و GSE14580) من قاعدة بيانات NCBI - GEO. تم تحليل الجينات المعبر عنها بشكل مختلف بين عينات المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي والجينات السليمة باستخدام برنامج R. بالإضافة إلى ذلك، أجريت دراسة في الجسم الحي باستخدام UC المستحث بالأوكسازولون في فئران BALB/c للتحقيق في الفعالية العلاجية المقترحة لـ dichloroacetate (DCA). كشف تحليل المعلوماتية الحيوية عن استمرار NLRP3 و NFATC1 و IL1B في التهاب القولون التقرحي على الرغم من العلاج بالعوامل العلاجية الشائعة. أظهرت إدارة DCA للفئران المعالجة بالأوكسازولون تداخلًا ملحوظًا مع جينات الثبات هذه. كشف تحليل النشاف الغربي لـ NLRP3 و NFATC1 و NF - κB النووي/الكلي و caspase -1 المشقوق عن قدرة DCA على تقليل مستويات التعبير عن هذه البروتينات في الفئران المعالجة بالأوكسازولون. بالإضافة إلى ذلك، تم تقليل السيتوكينات الالتهابية IL -1 β و IL -13 في أنسجة القولون عن طريق علاج DCA. تم تأكيد الفعالية العلاجية لـ DCA من خلال الانخفاض الواضح في التسجيل النسيجي المرضي، ومؤشر نشاط المرض، وتطبيع طول القولون. لذلك، يمكن اقتراح DCA كخيار علاجي جديد وواعد في UC بناءً على قدرته على التدخل في استمرار إشارات NFATC1/NLRP3/IL1B. وهذا يستحق المزيد من تقييم السلامة/السمية قبل السريرية وتحديث بيانات التوافر البيولوجي/الأيض قبل التحقيق السريري.Translated Description (French)
Résumé La réponse inflammatoire dans la colite ulcéreuse (CU) pourrait être soulagée par les agents immunomodulateurs conventionnels ; acide 5-aminosalicylique, corticostéroïdes ou azathioprine. Cependant, les faibles taux de rémission et l'intolérance à ces agents nécessitent une étude de la signature de l'expression génique dans la CU qui pourrait influencer l'efficacité thérapeutique des médicaments, ainsi que l'interférence avec les gènes de persistance par une nouvelle option thérapeutique. Trois jeux de données de microréseaux (GSE66407, GSE38713 et GSE14580) de la base de données NCBI-GEO ont été utilisés. Les gènes exprimés différemment entre les échantillons de patients atteints de CU et ceux en bonne santé ont été analysés à l'aide du logiciel R. De plus, une étude in vivo utilisant la CU induite par l'oxazolone chez des souris BALB/c a été réalisée pour étudier l'efficacité thérapeutique proposée du dichloroacétate (DCA). L'analyse bioinformatique a révélé la persistance de NLRP3, NFATC1 et IL1B dans la CU malgré un traitement avec des agents thérapeutiques courants. L'administration de DCA à des souris traitées à l'oxazolone a montré une interférence remarquable avec ces gènes de persistance. L'analyse par transfert Western pour NLRP3, NFATC1, NF-κB nucléaire/totale et caspase-1 clivée a révélé la capacité du DCA à réduire les niveaux d'expression de ces protéines chez les souris traitées à l'oxazolone. De plus, les cytokines inflammatoires IL-1β et IL-13 ont été réduites dans le tissu colique par le traitement au DCA. L'efficacité thérapeutique du DCA a en outre été confirmée par la réduction apparente du score histopathologique, de l'indice d'activité de la maladie et de la normalisation de la longueur du côlon. Par conséquent, le DCA pourrait être suggéré comme une option thérapeutique nouvelle et prometteuse dans la CU en fonction de sa capacité à interférer avec la persistance de la signalisation NFATC1/NLRP3/IL1B. Cela mérite une évaluation préclinique de sécurité/toxicologique et une mise à jour des données de biodisponibilité/métabolisme avant l'investigation clinique.Translated Description (Spanish)
Resumen La respuesta inflamatoria en la colitis ulcerosa (CU) podría aliviarse con los agentes inmunomoduladores convencionales; ácido 5-aminosalicílico, corticosteroides o azatioprina. Sin embargo, las bajas tasas de remisión y la intolerancia a estos agentes requieren la investigación de la firma de expresión génica en la CU que podría influir en la eficacia terapéutica de los fármacos, así como la interferencia con los genes de persistencia por una nueva opción terapéutica. Se utilizaron tres conjuntos de datos de micromatrices (GSE66407, GSE38713 y GSE14580) de la base de datos NCBI-GEO. Los genes expresados diferencialmente entre muestras de pacientes con CU y sanos se analizaron utilizando el software R. Además, se llevó a cabo un estudio in vivo utilizando CU inducida por oxazolona en ratones BALB/c para investigar la eficacia terapéutica propuesta del dicloroacetato (DCA). El análisis bioinformático reveló la persistencia de NLRP3, NFATC1 e IL1B en la CU a pesar del tratamiento con agentes terapéuticos comunes. La administración de DCA a ratones tratados con oxazolona mostró una interferencia notable con esos genes de persistencia. El análisis de transferencia Western para NLRP3, NFATC1, NF-κB nuclear/total y caspasa-1 escindida reveló la capacidad de DCA para reducir los niveles de expresión de estas proteínas en ratones tratados con oxazolona. Además, las citocinas inflamatorias IL-1β e IL-13 se redujeron en el tejido colónico mediante el tratamiento con DCA. La eficacia terapéutica del DCA se confirmó aún más por la aparente reducción en la puntuación histopatológica, el índice de actividad de la enfermedad y la normalización de la longitud del colon. Por lo tanto, el DCA podría sugerirse como una opción terapéutica novedosa y prometedora en la CU en función de su capacidad para interferir con la persistencia de la señalización de NFATC1/NLRP3/IL1B. Eso amerita una mayor evaluación preclínica de seguridad/toxicológica y la actualización de los datos de biodisponibilidad/metabolismo antes de la investigación clínica.Files
s10787-023-01362-2.pdf.pdf
Files
(9.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:d205bc105a70822d143984ec84f17931
|
9.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- إدارة التهاب القولون التقرحي بواسطة ثنائي كلورو أسيتات: التأثير على إشارات NFATC1/NLRP3/IL1B بناءً على تحليل المعلوماتية الحيوية جنبًا إلى جنب مع التحقق التجريبي في الجسم الحي
- Translated title (French)
- Prise en charge de la colite ulcéreuse par le dichloroacétate : Impact sur la signalisation NFATC1/NLRP3/IL1B basé sur une analyse bio-informatique combinée à une vérification expérimentale in vivo
- Translated title (Spanish)
- Manejo de la colitis ulcerosa por dicloroacetato: impacto en la señalización de NFATC1/NLRP3/IL1B basado en análisis bioinformático combinado con verificación experimental in vivo
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4388022175
- DOI
- 10.1007/s10787-023-01362-2
References
- https://openalex.org/W1561041814
- https://openalex.org/W1590198750
- https://openalex.org/W1897669056
- https://openalex.org/W1972800677
- https://openalex.org/W1973372532
- https://openalex.org/W1973585463
- https://openalex.org/W1975278498
- https://openalex.org/W1976056371
- https://openalex.org/W1993389789
- https://openalex.org/W2001835390
- https://openalex.org/W2004007806
- https://openalex.org/W2008854574
- https://openalex.org/W2018289835
- https://openalex.org/W2019642310
- https://openalex.org/W2032297029
- https://openalex.org/W2036770064
- https://openalex.org/W2040554307
- https://openalex.org/W2044755807
- https://openalex.org/W2050663595
- https://openalex.org/W2052266489
- https://openalex.org/W2056088112
- https://openalex.org/W2056162415
- https://openalex.org/W2063731747
- https://openalex.org/W2070936851
- https://openalex.org/W2073409943
- https://openalex.org/W2077215201
- https://openalex.org/W2084405267
- https://openalex.org/W2087717115
- https://openalex.org/W2098317565
- https://openalex.org/W2101108802
- https://openalex.org/W2104722369
- https://openalex.org/W2107614036
- https://openalex.org/W2124424038
- https://openalex.org/W2127751274
- https://openalex.org/W2137441203
- https://openalex.org/W2139960175
- https://openalex.org/W2150605496
- https://openalex.org/W2164726701
- https://openalex.org/W2166927274
- https://openalex.org/W2272838378
- https://openalex.org/W2336950143
- https://openalex.org/W2338720146
- https://openalex.org/W2406650501
- https://openalex.org/W2491549472
- https://openalex.org/W2562326846
- https://openalex.org/W2593935200
- https://openalex.org/W2605192232
- https://openalex.org/W2889944316
- https://openalex.org/W2897092735
- https://openalex.org/W2899845252
- https://openalex.org/W2971649895
- https://openalex.org/W2976362764
- https://openalex.org/W2987558403
- https://openalex.org/W2998473664
- https://openalex.org/W2998919112
- https://openalex.org/W3010042726
- https://openalex.org/W3010363316
- https://openalex.org/W3034303559
- https://openalex.org/W3035710011
- https://openalex.org/W3094540111
- https://openalex.org/W3096971374
- https://openalex.org/W3097041051
- https://openalex.org/W3115091968
- https://openalex.org/W3124011984
- https://openalex.org/W3184189074
- https://openalex.org/W3206671773
- https://openalex.org/W4200042904
- https://openalex.org/W4200289029
- https://openalex.org/W4205843458
- https://openalex.org/W4211050664
- https://openalex.org/W4213137474
- https://openalex.org/W4248878742
- https://openalex.org/W4282937730
- https://openalex.org/W4308773057
- https://openalex.org/W4310643636
- https://openalex.org/W4315853749
- https://openalex.org/W4323037615
- https://openalex.org/W4362538312
- https://openalex.org/W7012447