Published May 1, 2021 | Version v1
Publication Open

The extracellular HDAC6 ZnF UBP domain modulates the actin network and post-translational modifications of Tau

Creators

  • 1. National Chemical Laboratory

Description

Microtubule-associated protein Tau undergoes aggregation in Alzheimer`s disease (AD) and a group of other related diseases collectively known as Tauopathies. In AD, Tau forms aggregates, which are deposited intracellularly as neurofibrillary tangles. Histone deacetylase-6 (HDAC6) plays an important role in aggresome formation, where it recruits polyubiquitinated aggregates to the motor protein dynein.Here, we have studied the effects of HDAC6 ZnF UBP on Tau phosphorylation, ApoE localization, GSK-3β regulation and cytoskeletal organization in neuronal cells by immunocytochemical analysis. This analysis reveals that the cell exposure to the UBP-type zinc finger domain of HDAC6 (HDAC6 ZnF UBP) can modulate Tau phosphorylation and actin cytoskeleton organization.HDAC6 ZnF UBP treatment to cells did not affect their viability and resulted in enhanced neurite extension and formation of structures similar to podosomes, lamellipodia and podonuts suggesting the role of this domain in actin re-organization. Also, HDAC6 ZnF UBP treatment caused increase in nuclear localization of ApoE and tubulin localization in microtubule organizing centre (MTOC). Therefore, our studies suggest the regulatory role of this domain in different aspects of neurodegenerative diseases. Upon HDAC6 ZnF UBP treatment, inactive phosphorylated form of GSK-3β increases without any change in total GSK-3β level.HDAC6 ZnF UBP was found to be involved in cytoskeletal re-organization by modulating actin dynamics and tubulin localization. Overall, our study suggests that ZnF domain of HDAC6 performs various regulatory functions apart from its classical function in aggresome formation in protein misfolding diseases. Video abstract.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يخضع البروتين المرتبط بالأنابيب الدقيقة TAU للتجميع في مرض الزهايمر (AD) ومجموعة من الأمراض الأخرى ذات الصلة المعروفة مجتمعة باسم Tauopathies. في مرض الزهايمر، يشكل تاو الركام، الذي يترسب داخل الخلايا في شكل تشابك ليفي عصبي. يلعب الهستون دي أسيتيل 6 (HDAC6) دورًا مهمًا في تكوين التعقيد، حيث يقوم بتجنيد الركام متعدد التكوينات إلى البروتين الحركي داينين. هنا، قمنا بدراسة تأثيرات HDAC6 ZnF UBP على فسفرة تاو، وتوطين APOE، وتنظيم GSK -3 β والتنظيم الهيكلي الخلوي في الخلايا العصبية عن طريق التحليل الكيميائي المناعي. يكشف هذا التحليل أن تعرض الخلية لنطاق إصبع الزنك من نوع UBP لـ HDAC6 (HDAC6 ZNF UBP) يمكن أن يعدل فسفرة تاو وتنظيم الهيكل الخلوي للأكتين. لم يؤثر علاج UBP لـ HDAC6 ZNF على الخلايا على قابليتها للحياة وأدى إلى زيادة امتداد العصبوت وتشكيل هياكل مماثلة للـ podosomes و lamellipodia و podonuts مما يشير إلى دور هذا المجال في إعادة تنظيم الأكتين. أيضًا، تسبب علاج HDAC6 ZnF UBP في زيادة التوطين النووي لـ APOE وتوطين التوبيولين في مركز تنظيم الأنابيب الدقيقة (MTOC). لذلك، تشير دراساتنا إلى الدور التنظيمي لهذا المجال في جوانب مختلفة من الأمراض التنكسية العصبية. عند علاج HDAC6 ZnF UBP، يزداد الشكل الفسفوري غير النشط لـ GSK -3 β دون أي تغيير في إجمالي مستوى GSK -3 β. وجد أن HDAC6 ZnF UBP يشارك في إعادة تنظيم الهيكل الخلوي عن طريق تعديل ديناميكيات الأكتين وتوطين التوبيولين. بشكل عام، تشير دراستنا إلى أن مجال ZNF لـ HDAC6 يؤدي وظائف تنظيمية مختلفة بصرف النظر عن وظيفته الكلاسيكية في تكوين التعقيد في أمراض طي البروتين. ملخص الفيديو.

Translated Description (French)

La protéine Tau associée aux microtubules subit une agrégation dans la maladie d'Alzheimer (MA) et un groupe d'autres maladies apparentées connues collectivement sous le nom de tauopathies. Dans la MA, le Tau forme des agrégats, qui se déposent intracellulairement sous forme d'enchevêtrements neurofibrillaires. L'histone désacétylase-6 (HDAC6) joue un rôle important dans la formation de l'aggrésome, où elle recrute des agrégats polyubiquitinés dans la protéine motrice dynéine. Ici, nous avons étudié les effets de l'HDAC6 ZnF UBP sur la phosphorylation du Tau, la localisation de l'ApoE, la régulation de la GSK-3β et l'organisation cytosquelettique dans les cellules neuronales par analyse immunocytochimique. Cette analyse révèle que l'exposition cellulaire au domaine à doigt de zinc de type UBP de HDAC6 (HDAC6 ZnF UBP) peut moduler la phosphorylation de Tau et l'organisation du cytosquelette d'actine. Le traitement de HDAC6 ZnF UBP aux cellules n'a pas affecté leur viabilité et a entraîné une extension accrue des neurites et la formation de structures similaires aux podosomes, aux lamellipodes et aux podonuts suggérant le rôle de ce domaine dans la réorganisation de l'actine. En outre, le traitement HDAC6 ZnF UBP a entraîné une augmentation de la localisation nucléaire de l'ApoE et de la localisation de la tubuline dans le centre d'organisation des microtubules (MTOC). Par conséquent, nos études suggèrent le rôle régulateur de ce domaine dans différents aspects des maladies neurodégénératives. Lors du traitement par HDAC6 ZnF UBP, la forme phosphorylée inactive de GSK-3β augmente sans aucun changement du niveau total de GSK-3β. HDAC6 ZnF UBP s'est avéré être impliqué dans la réorganisation du cytosquelette en modulant la dynamique de l'actine et la localisation de la tubuline. Dans l'ensemble, notre étude suggère que le domaine ZnF de HDAC6 remplit diverses fonctions régulatrices en dehors de sa fonction classique dans la formation agressive dans les maladies de mauvais repliement des protéines. Résumé vidéo.

Translated Description (Spanish)

La proteína Tau asociada a los microtúbulos sufre agregación en la enfermedad de Alzheimer (EA) y en un grupo de otras enfermedades relacionadas conocidas colectivamente como tauopatías. En la EA, Tau forma agregados, que se depositan intracelularmente como ovillos neurofibrilares. La histona desacetilasa-6 (HDAC6) desempeña un papel importante en la formación del agresoma, donde recluta agregados poliubiquitinados a la proteína motora dineína. Aquí, hemos estudiado los efectos de HDAC6 ZnF UBP sobre la fosforilación de Tau, la localización de ApoE, la regulación de GSK-3β y la organización citoesquelética en células neuronales mediante análisis inmunocitoquímico. Este análisis revela que la exposición celular al dominio de dedos de zinc tipo UBP de HDAC6 (HDAC6 ZnF UBP) puede modular la fosforilación de Tau y la organización del citoesqueleto de actina. El tratamiento de HDAC6 ZnF UBP a las células no afectó su viabilidad y dio como resultado una mayor extensión de las neuritas y la formación de estructuras similares a los podosomas, lamelipodios y podonuts, lo que sugiere el papel de este dominio en la reorganización de la actina. Además, el tratamiento con HDAC6 ZnF UBP causó un aumento en la localización nuclear de ApoE y la localización de tubulina en el centro organizador de microtúbulos (MTOC). Por lo tanto, nuestros estudios sugieren el papel regulador de este dominio en diferentes aspectos de las enfermedades neurodegenerativas. Tras el tratamiento con HDAC6 ZnF UBP, la forma fosforilada inactiva de GSK-3β aumenta sin ningún cambio en el nivel total de GSK-3β. Se encontró que HDAC6 ZnF UBP está involucrada en la reorganización citoesquelética mediante la modulación de la dinámica de la actina y la localización de la tubulina. En general, nuestro estudio sugiere que el dominio ZnF de HDAC6 realiza varias funciones reguladoras además de su función clásica en la formación de agresomas en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas. Video abstract.

Files

s12964-021-00736-9.pdf

Files (10.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:4892a61360244773f019e9f157b7cffd
10.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يقوم نطاق HDAC6 ZNF UBP خارج الخلية بتعديل شبكة الأكتين وتعديلات ما بعد الترجمة لـ TAU
Translated title (French)
Le domaine UBP HDAC6 ZnF extracellulaire module le réseau d'actine et les modifications post-traductionnelles de Tau
Translated title (Spanish)
El dominio extracelular HDAC6 ZnF UBP modula la red de actina y las modificaciones postraduccionales de Tau

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3159314702
DOI
10.1186/s12964-021-00736-9

Is supplement to
https://openalex.org/W2763301729 (Other)
https://openalex.org/W2395542081 (Other)
https://openalex.org/W2365680855 (Other)
https://openalex.org/W2170913652 (Other)
https://openalex.org/W2170290617 (Other)
https://openalex.org/W2148982063 (Other)
https://openalex.org/W2055740754 (Other)
https://openalex.org/W2032007095 (Other)
https://openalex.org/W2005485591 (Other)
https://openalex.org/W1480539518 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
India

References

  • https://openalex.org/W104778642
  • https://openalex.org/W126426573
  • https://openalex.org/W1508524753
  • https://openalex.org/W1528790659
  • https://openalex.org/W1535116242
  • https://openalex.org/W167700504
  • https://openalex.org/W1803223003
  • https://openalex.org/W195118146
  • https://openalex.org/W1969342645
  • https://openalex.org/W1971694393
  • https://openalex.org/W1972005136
  • https://openalex.org/W1974743752
  • https://openalex.org/W1978714931
  • https://openalex.org/W1980611668
  • https://openalex.org/W1981628681
  • https://openalex.org/W1988969017
  • https://openalex.org/W1992901552
  • https://openalex.org/W1998499089
  • https://openalex.org/W1998855859
  • https://openalex.org/W1999047804
  • https://openalex.org/W2001207625
  • https://openalex.org/W2001443225
  • https://openalex.org/W2001913172
  • https://openalex.org/W2003074738
  • https://openalex.org/W2003189290
  • https://openalex.org/W2007493092
  • https://openalex.org/W2011544204
  • https://openalex.org/W2015961658
  • https://openalex.org/W2016686667
  • https://openalex.org/W2030185116
  • https://openalex.org/W2031978571
  • https://openalex.org/W2033602484
  • https://openalex.org/W2039468514
  • https://openalex.org/W2044347239
  • https://openalex.org/W2050346818
  • https://openalex.org/W2050987407
  • https://openalex.org/W2053271991
  • https://openalex.org/W2060776482
  • https://openalex.org/W2068213179
  • https://openalex.org/W2074883812
  • https://openalex.org/W2082429191
  • https://openalex.org/W2084949244
  • https://openalex.org/W2089695293
  • https://openalex.org/W2091014617
  • https://openalex.org/W2091612053
  • https://openalex.org/W2097360510
  • https://openalex.org/W2114358785
  • https://openalex.org/W2121296685
  • https://openalex.org/W2129635356
  • https://openalex.org/W2129861885
  • https://openalex.org/W2144705684
  • https://openalex.org/W2146671895
  • https://openalex.org/W2150622242
  • https://openalex.org/W2160451428
  • https://openalex.org/W2163156894
  • https://openalex.org/W2168334242
  • https://openalex.org/W2172162633
  • https://openalex.org/W2226005455
  • https://openalex.org/W2325707043
  • https://openalex.org/W2410547396
  • https://openalex.org/W2561253464
  • https://openalex.org/W2566675800
  • https://openalex.org/W2620241325
  • https://openalex.org/W2762450062
  • https://openalex.org/W2770659015
  • https://openalex.org/W2789235550
  • https://openalex.org/W2894040248
  • https://openalex.org/W3109432336