Published August 28, 2023 | Version v1
Publication Open

Myc-regulated miRNAs modulate p53 expression and impact animal survival under nutrient deprivation

Creators

  • 1. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. National University of the Littoral

Description

The conserved transcription factor Myc regulates cell growth, proliferation and apoptosis, and its deregulation has been associated with human pathologies. Although specific miRNAs have been identified as fundamental components of the Myc tumorigenic program, how Myc regulates miRNA biogenesis remains controversial. Here we showed that Myc functions as an important regulator of miRNA biogenesis in Drosophila by influencing both miRNA gene expression and processing. Through the analysis of ChIP-Seq datasets, we discovered that nearly 56% of Drosophila miRNA genes show dMyc binding, exhibiting either the canonical or non-canonical E-box sequences within the peak region. Consistently, reduction of dMyc levels resulted in widespread downregulation of miRNAs gene expression. dMyc also modulates miRNA processing and activity by controlling Drosha and AGO1 levels through direct transcriptional regulation. By using in vivo miRNA activity sensors we demonstrated that dMyc promotes miRNA-mediated silencing in different tissues, including the wing primordium and the fat body. We also showed that dMyc-dependent expression of miR-305 in the fat body modulates Dmp53 levels depending on nutrient availability, having a profound impact on the ability of the organism to respond to nutrient stress. Indeed, dMyc depletion in the fat body resulted in extended survival to nutrient deprivation which was reverted by expression of either miR-305 or a dominant negative version of Dmp53. Our study reveals a previously unrecognized function of dMyc as an important regulator of miRNA biogenesis and suggests that Myc-dependent expression of specific miRNAs may have important tissue-specific functions.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

ينظم عامل النسخ المحفوظ Myc نمو الخلايا وتكاثرها واستماتتها، وقد ارتبط إلغاء تنظيمها بالأمراض البشرية. على الرغم من تحديد miRNAs محددة كمكونات أساسية لبرنامج Myc الورمي، إلا أن كيفية تنظيم Myc للتكوين الحيوي لـ miRNA لا تزال مثيرة للجدل. أظهرنا هنا أن Myc يعمل كمنظم مهم للتولد الحيوي لـ miRNA في ذبابة الفاكهة من خلال التأثير على كل من التعبير الجيني لـ miRNA ومعالجته. من خلال تحليل مجموعات بيانات ChIP - Seq، اكتشفنا أن ما يقرب من 56 ٪ من جينات Drosophila miRNA تظهر ارتباط dMyc، مما يعرض إما تسلسلات E - box المتعارف عليها أو غير المتعارف عليها داخل منطقة الذروة. باستمرار، أدى انخفاض مستويات dMyc إلى انخفاض واسع النطاق في تنظيم التعبير الجيني لـ miRNAs. يقوم dMyc أيضًا بتعديل معالجة miRNA ونشاطه من خلال التحكم في مستويات Drosha و AGO1 من خلال التنظيم النسخي المباشر. باستخدام مستشعرات نشاط miRNA في الجسم الحي، أظهرنا أن dMyc يعزز الصمت بوساطة miRNA في الأنسجة المختلفة، بما في ذلك الجناح البدائي والجسم الدهني. أظهرنا أيضًا أن التعبير المعتمد على dMyc لـ miR -305 في الجسم الدهني يعدل مستويات Dmp53 اعتمادًا على توافر المغذيات، مما له تأثير عميق على قدرة الكائن الحي على الاستجابة لضغط المغذيات. في الواقع، أدى استنزاف dMyc في الجسم الدهني إلى إطالة البقاء على قيد الحياة إلى الحرمان من المغذيات الذي تم عكسه بالتعبير عن إما miR -305 أو نسخة سلبية سائدة من Dmp53. تكشف دراستنا عن وظيفة غير معروفة سابقًا لـ dMyc كمنظم مهم للتولد الحيوي لـ miRNA وتشير إلى أن التعبير المعتمد على الفطريات لـ miRNAs محددة قد يكون له وظائف مهمة خاصة بالأنسجة.

Translated Description (French)

Le facteur de transcription conservé Myc régule la croissance, la prolifération et l'apoptose cellulaires, et sa dérégulation a été associée à des pathologies humaines. Bien que des miARN spécifiques aient été identifiés comme des composants fondamentaux du programme tumorigène Myc, la façon dont Myc régule la biogenèse des miARN reste controversée. Ici, nous avons montré que Myc fonctionne comme un régulateur important de la biogenèse des miARN chez la drosophile en influençant à la fois l'expression et le traitement des gènes des miARN. Grâce à l'analyse des ensembles de données ChIP-Seq, nous avons découvert que près de 56 % des gènes miARN de la drosophile présentent une liaison dMyc, présentant les séquences E-box canoniques ou non canoniques dans la région du pic. De manière cohérente, la réduction des niveaux de dMyc a entraîné une régulation négative généralisée de l'expression du gène des miARN. dMyc module également le traitement et l'activité des miARN en contrôlant les niveaux de Drosha et d'AGO1 par une régulation transcriptionnelle directe. En utilisant des capteurs d'activité des miARN in vivo, nous avons démontré que dMyc favorise le silence médié par les miARN dans différents tissus, y compris le primordium des ailes et le corps adipeux. Nous avons également montré que l'expression dépendante de dMyc de miR-305 dans le corps adipeux module les niveaux de Dmp53 en fonction de la disponibilité des nutriments, ce qui a un impact profond sur la capacité de l'organisme à répondre au stress nutritif. En effet, l'épuisement de dMyc dans le corps adipeux a entraîné une survie prolongée à la privation de nutriments qui a été inversée par l'expression de miR-305 ou d'une version négative dominante de Dmp53. Notre étude révèle une fonction non reconnue auparavant de dMyc en tant que régulateur important de la biogenèse des miARN et suggère que l'expression dépendante de Myc de miARN spécifiques peut avoir des fonctions tissulaires spécifiques importantes.

Translated Description (Spanish)

El factor de transcripción conservado Myc regula el crecimiento celular, la proliferación y la apoptosis, y su desregulación se ha asociado con patologías humanas. Aunque se han identificado miARN específicos como componentes fundamentales del programa tumorigénico Myc, la forma en que Myc regula la biogénesis de miARN sigue siendo controvertida. Aquí mostramos que Myc funciona como un regulador importante de la biogénesis de miARN en Drosophila al influir tanto en la expresión como en el procesamiento de genes de miARN. A través del análisis de conjuntos de datos de ChIP-Seq, descubrimos que casi el 56% de los genes de miARN de Drosophila muestran unión a dMyc, mostrando las secuencias de caja E canónicas o no canónicas dentro de la región del pico. Consistentemente, la reducción de los niveles de dMyc dio como resultado una regulación negativa generalizada de la expresión génica de miARN. dMyc también modula el procesamiento y la actividad de miARN mediante el control de los niveles de Drosha y AGO1 a través de la regulación transcripcional directa. Mediante el uso de sensores de actividad de miARN in vivo, demostramos que dMyc promueve el silenciamiento mediado por miARN en diferentes tejidos, incluido el primordio del ala y el cuerpo graso. También demostramos que la expresión dependiente de dMyc de miR-305 en el cuerpo graso modula los niveles de Dmp53 en función de la disponibilidad de nutrientes, lo que tiene un profundo impacto en la capacidad del organismo para responder al estrés por nutrientes. De hecho, el agotamiento de dMyc en el cuerpo graso resultó en una supervivencia prolongada a la privación de nutrientes que se revirtió mediante la expresión de miR-305 o una versión negativa dominante de Dmp53. Nuestro estudio revela una función no reconocida previamente de dMyc como un importante regulador de la biogénesis de miARN y sugiere que la expresión dependiente de Myc de miARN específicos puede tener importantes funciones específicas de tejido.

Files

journal.pgen.1010721&type=printable.pdf

Files (2.5 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:f4e4707bcbf75f3ed10f0e6ce9635e8f
2.5 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
تقوم miRNAs الخاضعة للتنظيم الفطري بتعديل تعبير p53 وتؤثر على بقاء الحيوانات في ظل الحرمان من المغذيات
Translated title (French)
Les miARN régulés par Myc modulent l'expression de p53 et ont un impact sur la survie des animaux en cas de privation de nutriments
Translated title (Spanish)
Los miARN regulados por Myc modulan la expresión de p53 e impactan la supervivencia animal bajo privación de nutrientes

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4386213102
DOI
10.1371/journal.pgen.1010721

Is supplement to
https://openalex.org/W4387300029 (Other)
https://openalex.org/W2188380310 (Other)
https://openalex.org/W2144854630 (Other)
https://openalex.org/W2142223308 (Other)
https://openalex.org/W2134405083 (Other)
https://openalex.org/W2068876196 (Other)
https://openalex.org/W2064266708 (Other)
https://openalex.org/W2003763735 (Other)
https://openalex.org/W1968045213 (Other)
https://openalex.org/W1571427930 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1970052519
  • https://openalex.org/W1973534708
  • https://openalex.org/W1974982857
  • https://openalex.org/W1977372263
  • https://openalex.org/W1989461823
  • https://openalex.org/W2002476819
  • https://openalex.org/W2010461414
  • https://openalex.org/W2015284016
  • https://openalex.org/W2050533433
  • https://openalex.org/W2051718741
  • https://openalex.org/W2060591569
  • https://openalex.org/W2062290101
  • https://openalex.org/W2062348957
  • https://openalex.org/W2070593887
  • https://openalex.org/W2082969207
  • https://openalex.org/W2088782756
  • https://openalex.org/W2093538525
  • https://openalex.org/W2105613536
  • https://openalex.org/W2106918615
  • https://openalex.org/W2110643873
  • https://openalex.org/W2112738731
  • https://openalex.org/W2115021060
  • https://openalex.org/W2118818674
  • https://openalex.org/W2124514674
  • https://openalex.org/W2131478115
  • https://openalex.org/W2152719313
  • https://openalex.org/W2155625886
  • https://openalex.org/W2159464814
  • https://openalex.org/W2162674813
  • https://openalex.org/W2164293876
  • https://openalex.org/W2167279371
  • https://openalex.org/W2168241534
  • https://openalex.org/W2170133393
  • https://openalex.org/W2173186318
  • https://openalex.org/W2282523948
  • https://openalex.org/W2777064170
  • https://openalex.org/W2783369708
  • https://openalex.org/W2892023480
  • https://openalex.org/W2899510892
  • https://openalex.org/W2969384259
  • https://openalex.org/W3007097494
  • https://openalex.org/W3070673745
  • https://openalex.org/W3096016566
  • https://openalex.org/W3215596355
  • https://openalex.org/W4237306837
  • https://openalex.org/W4298856955
  • https://openalex.org/W4300551099
  • https://openalex.org/W4362523407
  • https://openalex.org/W749798152