Published November 13, 2012 | Version v1
Publication Open

Molecular characterization of farnesyl pyrophosphate synthase from Bacopa monniera by comparative modeling and docking studies

Creators

  • 1. National Chemical Laboratory

Description

Farnesyl pyrophosphate synthase (FPS; EC 2.5.1.10)is a key enzyme in isoprenoid biosynthetic pathway and provides precursors for the biosynthesis of various pharmaceutically important metabolites.It catalyzes head to tail condensation of two isopentenyl pyrophosphate molecules with dimethylallyl pyrophosphate to form C15 compound farnesyl pyrophosphate.Recent studies have confirmed FPS as a molecular target of bisphosphonates for drug development against bone diseases as well as pathogens.Although large numbers of FPSs from different sources are known, very few protein structures have been reported till date.In the present study, FPS gene from medicinal plant Bacopa monniera (BmFPS) was characterized by comparative modeling and docking.Multiple sequence alignment showed two highly conserved aspartate rich motifs FARM and SARM (DDXXD).The 3-D model of BmFPS was generated based on structurally resolved FPS crystal information of Gallus gallus.The generated models were validated by various bioinformatics tools and the final model contained only α-helices and coils.Further, docking studies of modeled BmFPS with substrates and inhibitors were performed to understand the protein ligand interactions.The two Asp residues from FARM (Asp100 and Asp104) as well as Asp171, Lys197 and Lys262 were found to be important for catalytic activity.Interaction of nitrogen containing bisphosphonates (risedronate, alendronate, zoledronate and pamidronate) with modeled BmFPS showed competitive inhibition; where, apart from Asp (100, 104 and 171), Thr175 played an important role.The results presented here could be useful for designing of mutants for isoprenoid biosynthetic pathway engineering well as more effective drugs against osteoporosis and human pathogens.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

فارنيسيل بيروفوسفات سينثاز (فبس ؛ إيك 2.5.1.10)هو إنزيم رئيسي في مسار التخليق الحيوي إيزوبرينويد ويوفر السلائف للتخليق الحيوي لمختلف المستقلبات الدوائية الهامة. فإنه يحفز التكثيف من الرأس إلى الذيل من اثنين من جزيئات بيروفوسفات إيزوبنتينيل مع بيروفوسفات ثنائي ميثيل أليل لتشكيل C15 مركب فارنيسيل بيروفوسفات. وقد أكدت الدراسات الحديثة فبس كهدف جزيئي من البايفوسفونيتات لتطوير الأدوية ضد أمراض العظام وكذلك مسببات الأمراض .على الرغم من أن أعداد كبيرة من فبس من مصادر مختلفة معروفة، تم الإبلاغ عن عدد قليل جدا من هياكل البروتين حتى الآن .في هذه الدراسة، يتميز جين FPS من النبات الطبي Bacopa monniera (BmFPS) بالنمذجة المقارنة والالتحام. أظهرت محاذاة التسلسل المتعدد اثنين من مزارع الزخارف الغنية بالأسبارتات المحفوظة للغاية و SARM (DDXXD). تم إنشاء النموذج ثلاثي الأبعاد لـ BmFPS بناءً على معلومات الكريستال FPS التي تم حلها هيكلياً من غالوس غالوس. تم التحقق من صحة النماذج التي تم إنشاؤها بواسطة أدوات المعلوماتية الحيوية المختلفة والنموذج النهائي يحتوي فقط على α - helices والملفات. علاوة على ذلك، تم إجراء دراسات الالتحام لـ BmFPS المصممة مع الركائز والمثبطات لفهم تفاعلات البروتين. تم التحقق من بقايا Asp من المزرعة (Asp 100 و Asp104) وكذلك Asp171 و Lys197 و Lys262 مهمة للنشاط التحفيزي. أظهر تفاعل ثنائي الفوسفات المحتوي على النيتروجين (رايزدرونات، أليندرونات، زوليدرونات وباميدرونات) مع نموذج BmFPS تثبيطًا تنافسيًا ؛ حيث، بصرف النظر عن ASP (100 و 104 و 171)، لعب Thr175 دورًا مهمًا. يمكن أن تكون النتائج المقدمة هنا مفيدة لتصميم المسوخ لهندسة المسار الحيوي أيزوبرينويد بالإضافة إلى أدوية أكثر فعالية ضد هشاشة العظام ومسببات الأمراض البشرية.

Translated Description (French)

La farnésyl pyrophosphate synthase (FPS ; EC 2.5.1.10)est une enzyme clé dans la voie de biosynthèse des isoprénoïdes et fournit des précurseurs pour la biosynthèse de divers métabolites pharmaceutiquement importants. Elle catalyse la condensation tête-bêche de deux molécules d'isopentényl pyrophosphate avec le diméthylallyl pyrophosphate pour former le composé C15 farnésyl pyrophosphate. Des études récentes ont confirmé que le FPS était une cible moléculaire des bisphosphonates pour le développement de médicaments contre les maladies osseuses ainsi que les agents pathogènes. Bien qu'un grand nombre de FPS provenant de différentes sources soient connus, très peu de structures protéiques ont été rapportées à ce jour. Dans la présente étude, Le gène FPS de la plante médicinale Bacopa monniera (BmFPS) a été caractérisé par une modélisation comparative et un ancrage.L' alignement de séquences multiples a montré deux motifs riches en aspartate hautement conservés FARM et SARM (DDXXD).Le modèle 3D de BmFPS a été généré sur la base d'informations cristallines FPS structurellement résolues de Gallus gallus.Les modèles générés ont été validés par divers outils bioinformatiques et le modèle final ne contenait que des hélices et des bobines α.En outre, des études d'ancrage de BmFPS modélisés avec des substrats et des inhibiteurs ont été réalisées pour comprendre les interactions des ligands protéiques.Les deux résidus Asp de FARM (Asp100 et Asp104) ainsi que Asp171, Lys197 et Lys262 se sont avérés importants pour l'activité catalytique. L'interaction des bisphosphonates contenant de l'azote (risédronate, alendronate, zolédronate et pamidronate) avec le BmFPS modélisé a montré une inhibition compétitive ; où, en dehors d'Asp (100, 104 et 171), Thr175 a joué un rôle important. Les résultats présentés ici pourraient être utiles pour la conception de mutants pour l'ingénierie de la voie biosynthétique des isoprénoïdes ainsi que de médicaments plus efficaces contre l'ostéoporose et les agents pathogènes humains.

Translated Description (Spanish)

La farnesil pirofosfato sintasa (FPS; EC 2.5.1.10)es una enzima clave en la vía biosintética de isoprenoides y proporciona precursores para la biosíntesis de varios metabolitos farmacéuticamente importantes. Cataliza la condensación de cabeza a cola de dos moléculas de isopentenil pirofosfato con dimetilalil pirofosfato para formar el compuesto C15 farnesil pirofosfato. Estudios recientes han confirmado que el FPS es un objetivo molecular de los bisfosfonatos para el desarrollo de fármacos contra enfermedades óseas y patógenos. Aunque se conocen grandes cantidades de FPS de diferentes fuentes, hasta la fecha se han informado muy pocas estructuras de proteínas. En el presente estudio, El gen FPS de la planta medicinal Bacopa monniera (BmFPS) se caracterizó por el modelado comparativo y el acoplamiento. La alineación de secuencias múltiples mostró dos motivos ricos en aspartato altamente conservados FARM y SARM (DDXXD). El modelo 3D de BmFPS se generó en función de la información cristalina de FPS estructuralmente resuelta de Gallus gallus. Los modelos generados fueron validados por varias herramientas bioinformáticas y el modelo final contenía solo α-hélices y bobinas. Además, se realizaron estudios de acoplamiento de BmFPS modelados con sustratos e inhibidores para comprender las interacciones proteína-ligando. Los dos residuos de Asp de FARM (Asp100 y Asp104), así como Asp171, Lys197 y Lys262 mostraron ser importantes para la actividad catalítica. La interacción de bisfosfonatos que contienen nitrógeno (risedronato, alendronato, zoledronato y pamidronato) con BmFPS modelado mostró inhibición competitiva; donde, aparte de Asp (100, 104 y 171), Thr175 desempeñó un papel importante. Los resultados presentados aquí podrían ser útiles para diseñar mutantes para la ingeniería de la ruta biosintética de isoprenoides, así como fármacos más efectivos contra la osteoporosis y los patógenos humanos.

Files

97320630081075.pdf.pdf

Files (1.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:c7e4923a24c4ae2d9ba55d9be84e35e6
1.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التوصيف الجزيئي لسينثاز بيروفوسفات فارنيسيل من باكوبا مونيرا من خلال النمذجة المقارنة ودراسات الالتحام
Translated title (French)
Caractérisation moléculaire de la farnésyl pyrophosphate synthase de Bacopa monniera par des études comparatives de modélisation et d'amarrage
Translated title (Spanish)
Caracterización molecular de la farnesil pirofosfato sintasa de Bacopa monniera mediante modelos comparativos y estudios de acoplamiento

Identifiers

Other
https://openalex.org/W1977196508
DOI
10.6026/97320630081075

Is supplement to
https://openalex.org/W3173410576 (Other)
https://openalex.org/W2196547254 (Other)
https://openalex.org/W2091113436 (Other)
https://openalex.org/W2013762291 (Other)
https://openalex.org/W2006570241 (Other)
https://openalex.org/W1977456484 (Other)
https://openalex.org/W1973023022 (Other)
https://openalex.org/W1972344694 (Other)
https://openalex.org/W1598427167 (Other)
https://openalex.org/W1027211134 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
India

References

  • https://openalex.org/W1582794275
  • https://openalex.org/W1974033238
  • https://openalex.org/W1975459052
  • https://openalex.org/W1982547480
  • https://openalex.org/W1985588649
  • https://openalex.org/W1988086615
  • https://openalex.org/W1998581846
  • https://openalex.org/W2009423060
  • https://openalex.org/W2010806889
  • https://openalex.org/W2023943027
  • https://openalex.org/W2043002903
  • https://openalex.org/W2065283382
  • https://openalex.org/W2068662729
  • https://openalex.org/W2074105121
  • https://openalex.org/W2082659931
  • https://openalex.org/W2096778635
  • https://openalex.org/W2122589645
  • https://openalex.org/W2130479394
  • https://openalex.org/W2132629607
  • https://openalex.org/W2154607635