Published June 25, 2020
| Version v1
Publication
Open
Identification of a Broad-Spectrum Viral Inhibitor Targeting a Novel Allosteric Site in the RNA-Dependent RNA Polymerases of Dengue Virus and Norovirus
Creators
- 1. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 2. National Institute for Viral Disease Control and Prevention
- 3. Jewish General Hospital
- 4. McGill University
Description
All RNA viruses encode the RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) which replicates and transcribes viral RNA. This essential viral enzyme does not exist in mammalian cells, thus presents a main target for the development of antiviral drugs with potential pan-antiviral activity. In this study, we take advantage of the structurally equivalent site in the dengue virus (DENV) RdRp, the N-pocket, and in the human norovirus (hNV) RdRp, the B-site, and performed a parallel structure-based virtual screening to discover compounds that can inhibit the RdRps of both hNV and DENV. We successfully identified a small molecule called Entrectinib (RAI-13) as a potent inhibitor of both hNV and DENV infection. Specifically, RAI-13 binds directly to hNV and DENV RdRps, effectively inhibits the polymerase activity in the in vitro biochemical assays, and exhibits does-responsive inhibition of murine norovirus (MNV) and DENV2 infection with IC50 values of 2.01 and 2.43 μM, respectively. Most promisingly, RAI-13 inhibits hepatitis C virus (HCV) infection by 95% at the 2 μM concentration. We have therefore discovered a small molecule compound that targets an allosteric site that is shared by different viral RdRps and strongly inhibits multiple pathogenic RNA viruses, thus holding the potential of being developed into a broad-spectrum antiviral drug.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تقوم جميع فيروسات الحمض النووي الريبي بتشفير بوليميراز الحمض النووي الريبي المعتمد على الحمض النووي الريبي (RdRp) الذي يكرر وينسخ الحمض النووي الريبي الفيروسي. لا يوجد هذا الإنزيم الفيروسي الأساسي في خلايا الثدييات، وبالتالي يمثل هدفًا رئيسيًا لتطوير الأدوية المضادة للفيروسات مع احتمال وجود نشاط مضاد للفيروسات. في هذه الدراسة، نستفيد من الموقع المكافئ هيكليًا في RdRp لفيروس حمى الضنك (DENV)، والجيب N، وفي RdRp لفيروس نوروفيروس البشري (hNV)، والموقع B، ونجري فحصًا افتراضيًا متوازيًا قائمًا على البنية لاكتشاف المركبات التي يمكن أن تمنع RdRps لكل من HNV و DENV. لقد حددنا بنجاح جزيءًا صغيرًا يسمى إنتريكتينيب (RAI -13) كمثبط قوي لكل من عدوى فيروس الورم الحليمي البشري وفيروس الورم الحليمي البشري. على وجه التحديد، يرتبط RAI -13 مباشرة بـ HNV و DENV RdRps، ويثبط بشكل فعال نشاط البلمرة في المقايسات الكيميائية الحيوية في المختبر، ويظهر تثبيطًا مستجيبًا لعدوى نوروفيروس الفئران (MNV) و DENV2 مع قيم IC50 من 2.01 و 2.43 ميكرومتر، على التوالي. والأهم من ذلك أن RAI -13 يثبط عدوى فيروس التهاب الكبد الوبائي C بنسبة 95 ٪ عند تركيز 2 ميكرومتر. لذلك اكتشفنا مركب جزيئي صغير يستهدف موقع تفارغي مشترك بين RdRps فيروسي مختلف ويثبط بقوة فيروسات الحمض النووي الريبي المسببة للأمراض المتعددة، وبالتالي يحمل إمكانية تطويره إلى دواء مضاد للفيروسات واسع الطيف.Translated Description (French)
Tous les virus à ARN codent pour l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp) qui réplique et transcrit l'ARN viral. Cette enzyme virale essentielle n'existe pas dans les cellules de mammifères, présente donc une cible principale pour le développement de médicaments antiviraux ayant une activité pan-antivirale potentielle. Dans cette étude, nous tirons parti du site structurellement équivalent dans le RdRp du virus de la dengue (DENV), la poche N, et dans le RdRp du norovirus humain (hNV), le site B, et avons effectué un criblage virtuel parallèle basé sur la structure pour découvrir des composés qui peuvent inhiber les RdRps du hNV et du DENV. Nous avons identifié avec succès une petite molécule appelée Entrectinib (RAI-13) en tant qu'inhibiteur puissant de l'infection par le VHN et le DENV. Plus précisément, RAI-13 se lie directement à hNV et DENV RdRps, inhibe efficacement l'activité de la polymérase dans les essais biochimiques in vitro et présente une inhibition réactive de l'infection par le norovirus murin (MNV) et DENV2 avec des valeurs IC50 de 2,01 et 2,43 μM, respectivement. Le plus prometteur, RAI-13 inhibe l'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) de 95 % à la concentration de 2 μM. Nous avons donc découvert un composé à petite molécule qui cible un site allostérique partagé par différents RdRps viraux et inhibe fortement de multiples virus à ARN pathogènes, détenant ainsi le potentiel d'être développé en un médicament antiviral à large spectre.Translated Description (Spanish)
Todos los virus de ARN codifican la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) que replica y transcribe el ARN viral. Esta enzima viral esencial no existe en las células de mamíferos, por lo que presenta un objetivo principal para el desarrollo de fármacos antivirales con potencial actividad pan-antiviral. En este estudio, aprovechamos el sitio estructuralmente equivalente en la RdRp del virus del dengue (DENV), el bolsillo N, y en la RdRp del norovirus humano (hNV), el sitio B, y realizamos un cribado virtual basado en estructuras paralelas para descubrir compuestos que pueden inhibir las RdRp tanto de hNV como de DENV. Identificamos con éxito una pequeña molécula llamada Entrectinib (RAI-13) como un potente inhibidor de la infección por hNV y DENV. Específicamente, RAI-13 se une directamente a RdRps de hNV y DENV, inhibe eficazmente la actividad polimerasa en los ensayos bioquímicos in vitro y exhibe inhibición sensible a do de norovirus murino (MNV) e infección por DENV2 con valores de IC50 de 2.01 y 2.43 μM, respectivamente. Lo más prometedor es que RAI-13 inhibe la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) en un 95% a la concentración de 2 μM. Por lo tanto, hemos descubierto un compuesto de molécula pequeña que se dirige a un sitio alostérico que es compartido por diferentes RdRp virales e inhibe fuertemente múltiples virus de ARN patógenos, lo que tiene el potencial de convertirse en un fármaco antiviral de amplio espectro.Files
pdf.pdf
Files
(3.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:53c3bcbc7b934322790c5dc54f06f626
|
3.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تحديد مثبط فيروسي واسع الطيف يستهدف موقع تفارغي جديد في بوليميرازات الحمض النووي الريبي المعتمدة على الحمض النووي الريبي لفيروس حمى الضنك وفيروس نوروفيروس
- Translated title (French)
- Identification d'un inhibiteur viral à large spectre ciblant un nouveau site allostérique dans les ARN polymérases ARN-dépendantes du virus de la dengue et du norovirus
- Translated title (Spanish)
- Identificación de un inhibidor viral de amplio espectro dirigido a un nuevo sitio alostérico en las ARN polimerasas dependientes de ARN del virus del dengue y el norovirus
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3038037645
- DOI
- 10.3389/fmicb.2020.01440
References
- https://openalex.org/W1515293536
- https://openalex.org/W1965962980
- https://openalex.org/W1988135057
- https://openalex.org/W1995933703
- https://openalex.org/W2023016206
- https://openalex.org/W2031525361
- https://openalex.org/W2039557256
- https://openalex.org/W2041761137
- https://openalex.org/W2046787808
- https://openalex.org/W2054553813
- https://openalex.org/W2062941476
- https://openalex.org/W2072202424
- https://openalex.org/W2095719702
- https://openalex.org/W2103945336
- https://openalex.org/W2105451542
- https://openalex.org/W2105573149
- https://openalex.org/W2116514247
- https://openalex.org/W2119473061
- https://openalex.org/W2131222241
- https://openalex.org/W2134967712
- https://openalex.org/W2145665475
- https://openalex.org/W2145719673
- https://openalex.org/W2147421370
- https://openalex.org/W2147993766
- https://openalex.org/W2149302140
- https://openalex.org/W2159869554
- https://openalex.org/W2160310346
- https://openalex.org/W2161605421
- https://openalex.org/W2169678694
- https://openalex.org/W2170200960
- https://openalex.org/W2194998434
- https://openalex.org/W2254729934
- https://openalex.org/W2292803562
- https://openalex.org/W2319911380
- https://openalex.org/W2338278816
- https://openalex.org/W2412843369
- https://openalex.org/W2485464167
- https://openalex.org/W2596813781
- https://openalex.org/W2783182590
- https://openalex.org/W2802879487
- https://openalex.org/W2896579627
- https://openalex.org/W2950147187
- https://openalex.org/W2953224333
- https://openalex.org/W2954672408
- https://openalex.org/W2980655992
- https://openalex.org/W4211113212
- https://openalex.org/W4211263076
- https://openalex.org/W4254824685