Published January 18, 2013
| Version v1
Publication
Open
The Insulin-Like Growth Factor 1 Receptor Is Essential for Axonal Regeneration in Adult Central Nervous System Neurons
Creators
- 1. Research Centre in Biological Chemistry of Córdoba
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Universidad Nacional de Córdoba
- 4. Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives
- 5. Université de Strasbourg
- 6. Centre National de la Recherche Scientifique
Description
Axonal regeneration is an essential condition to re-establish functional neuronal connections in the injured adult central nervous system (CNS), but efficient regrowth of severed axons has proven to be very difficult to achieve. Although significant progress has been made in identifying the intrinsic and extrinsic mechanisms involved, many aspects remain unresolved. Axonal development in embryonic CNS (hippocampus) requires the obligate activation of the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R). Based on known similarities between axonal growth in fetal compared to mature CNS, we decided to examine the expression of the IGF-1R, using an antibody to the βgc subunit or a polyclonal anti-peptide antibody directed to the IGF-R (C20), in an in vitro model of adult CNS axonal regeneration, namely retinal ganglion cells (RGC) derived from adult rat retinas. Expression of both βgc and the β subunit recognized by C20 antibody were low in freshly isolated adult RGC, but increased significantly after 4 days in vitro. As in embryonic axons, βgc was localised to distal regions and leading growth cones in RGC. IGF-1R-βgc co-localised with activated p85 involved in the phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) signaling pathway, upon stimulation with IGF-1. Blocking experiments using either an antibody which neutralises IGF-1R activation, shRNA designed against the IGF-1R sequence, or the PI3K pathway inhibitor LY294002, all significantly reduced axon regeneration from adult RGC in vitro (∼40% RGC possessed axons in controls vs 2-8% in the different blocking studies). Finally, co-transfection of RGC with shRNA to silence IGF-1R together with a vector containing a constitutively active form of downstream PI3K (p110), fully restored axonal outgrowth in vitro. Hence these data demonstrate that axonal regeneration in adult CNS neurons requires re-expression and activation of IGF-1R, and targeting this system may offer new therapeutic approaches to enhancing axonal regeneration following trauma.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعد التجديد المحوري شرطًا أساسيًا لإعادة إنشاء الروابط العصبية الوظيفية في الجهاز العصبي المركزي للبالغين المصابين (CNS)، ولكن ثبت أن إعادة النمو الفعال للمحاور المقطوعة أمر صعب للغاية. على الرغم من إحراز تقدم كبير في تحديد الآليات الجوهرية والخارجية المعنية، إلا أن العديد من الجوانب لا تزال دون حل. يتطلب التطور المحوري في الجهاز العصبي المركزي الجنيني (الحصين) التنشيط الإلزامي لمستقبل عامل النمو 1 الشبيه بالأنسولين (IGF -1R). استنادًا إلى أوجه التشابه المعروفة بين النمو المحوري في الجنين مقارنة بالجهاز العصبي المركزي الناضج، قررنا فحص تعبير IGF -1R، باستخدام جسم مضاد للوحدة الفرعية βgc أو جسم مضاد للببتيد متعدد النسائل موجه إلى IGF - R (C20)، في نموذج في المختبر لتجديد الجهاز العصبي المركزي للبالغين، أي خلايا العقدة الشبكية (RGC) المشتقة من شبكية عين الفئران البالغة. كان تعبير كل من βgc والوحدة الفرعية β المعترف بها من قبل الجسم المضاد C20 منخفضًا في RGC للبالغين المعزولين حديثًا، لكنه زاد بشكل كبير بعد 4 أيام في المختبر. كما هو الحال في المحاور الجنينية، تم وضع βgc في المناطق البعيدة وقيادة مخاريط النمو في RGC. يتشارك IGF -1R - βgc مع p85 المنشط المشارك في مسار إشارات كيناز الفوسفاتيديلينوزيتول-3 (PI3K)، عند التحفيز باستخدام IGF -1. حجب التجارب باستخدام إما جسم مضاد يعمل على تحييد تنشيط IGF -1R، أو shRNA المصمم ضد تسلسل IGF -1R، أو مثبط مسار PI3K LY294002، كل ذلك قلل بشكل كبير من تجديد المحاور من RGC البالغ في المختبر (تمتلك 40 ٪ RGC محاور في عناصر التحكم مقابل 2-8 ٪ في دراسات الحجب المختلفة). أخيرًا، النقل المشترك لـ RGC مع shRNA لإسكات IGF -1R مع ناقل يحتوي على شكل نشط بشكل أساسي من PI3K (p110)، ثمرة محورية مستعادة بالكامل في المختبر. ومن ثم تظهر هذه البيانات أن التجديد المحوري في الخلايا العصبية العصبية العصبية العصبية البالغة يتطلب إعادة التعبير وتنشيط IGF -1R، واستهداف هذا النظام قد يقدم مناهج علاجية جديدة لتعزيز التجديد المحوري بعد الصدمة.Translated Description (French)
La régénération axonale est une condition essentielle pour rétablir les connexions neuronales fonctionnelles dans le système nerveux central (SNC) adulte blessé, mais la repousse efficace des axones sectionnés s'est avérée très difficile à réaliser. Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans l'identification des mécanismes intrinsèques et extrinsèques impliqués, de nombreux aspects restent en suspens. Le développement axonal dans le SNC embryonnaire (hippocampe) nécessite l'activation obligatoire du récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1R). Sur la base de similitudes connues entre la croissance axonale chez le fœtus par rapport au SNC mature, nous avons décidé d'examiner l'expression de l'IGF-1R, en utilisant un anticorps contre la sous-unité βgc ou un anticorps anti-peptide polyclonal dirigé contre l'IGF-R (C20), dans un modèle in vitro de régénération axonale du SNC adulte, à savoir des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) dérivées de rétinas adultes. L'expression de βgc et de la sous-unité β reconnue par l'anticorps C20 était faible dans le RGC adulte fraîchement isolé, mais a augmenté de manière significative après 4 jours in vitro. Comme dans les axones embryonnaires, la βgc a été localisée dans les régions distales et les principaux cônes de croissance dans les CGR. L'IGF-1R-βgc co-localisé avec la p85 activée impliquée dans la voie de signalisation de la phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K), lors de la stimulation par l'IGF-1. Les expériences de blocage utilisant soit un anticorps qui neutralise l'activation de l'IGF-1R, l'ARNsh conçu contre la séquence de l'IGF-1R, soit l'inhibiteur de la voie PI3K LY294002, ont toutes réduit de manière significative la régénération des axones à partir de CGR adultes in vitro (~40 % de CGR possédaient des axones dans les contrôles contre 2 à 8 % dans les différentes études de blocage). Enfin, co-transfection de RGC avec shRNA pour faire taire IGF-1R avec un vecteur contenant une forme constitutivement active de PI3K en aval (p110), excroissance axonale entièrement restaurée in vitro. Par conséquent, ces données démontrent que la régénération axonale dans les neurones adultes du SNC nécessite la réexpression et l'activation de l'IGF-1R, et le ciblage de ce système peut offrir de nouvelles approches thérapeutiques pour améliorer la régénération axonale après un traumatisme.Translated Description (Spanish)
La regeneración axonal es una condición esencial para restablecer las conexiones neuronales funcionales en el sistema nervioso central (SNC) adulto lesionado, pero el recrecimiento eficiente de los axones cortados ha demostrado ser muy difícil de lograr. Aunque se han logrado avances significativos en la identificación de los mecanismos intrínsecos y extrínsecos involucrados, muchos aspectos siguen sin resolverse. El desarrollo axonal en el SNC embrionario (hipocampo) requiere la activación obligada del receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R). Con base en las similitudes conocidas entre el crecimiento axonal en el feto en comparación con el SNC maduro, decidimos examinar la expresión del IGF-1R, utilizando un anticuerpo contra la subunidad βgc o un anticuerpo antipéptido policlonal dirigido al IGF-R (C20), en un modelo in vitro de regeneración axonal del SNC adulto, a saber, células ganglionares retinianas (RGC) derivadas de retinas de ratas adultas. La expresión tanto de βgc como de la subunidad β reconocida por el anticuerpo C20 fue baja en RGC adultas recién aisladas, pero aumentó significativamente después de 4 días in vitro. Al igual que en los axones embrionarios, βgc se localizó en las regiones distales y los conos de crecimiento principales en RGC. IGF-1R-βgc co-localizado con p85 activada implicada en la vía de señalización de la fosfatidilinositol-3 quinasa (PI3K), tras la estimulación con IGF-1. Los experimentos de bloqueo con un anticuerpo que neutraliza la activación de IGF-1R, ARNhc diseñado contra la secuencia de IGF-1R o el inhibidor de la vía PI3K LY294002, redujeron significativamente la regeneración de axones de RGC de adultos in vitro (~40% de RGC poseía axones en los controles frente a 2-8% en los diferentes estudios de bloqueo). Finalmente, la cotransfección de RGC con ARNhc para silenciar IGF-1R junto con un vector que contiene una forma constitutivamente activa de PI3K aguas abajo (p110), restauró completamente el crecimiento axonal in vitro. Por lo tanto, estos datos demuestran que la regeneración axonal en neuronas adultas del SNC requiere la reexpresión y activación de IGF-1R, y dirigirse a este sistema puede ofrecer nuevos enfoques terapéuticos para mejorar la regeneración axonal después de un traumatismo.Files
journal.pone.0054462&type=printable.pdf
Files
(448.4 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:6d88531b36ea788e60a0b0fd5f374f11
|
448.4 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- مستقبل عامل النمو 1 الشبيه بالأنسولين ضروري للتجديد المحوري في الخلايا العصبية للجهاز العصبي المركزي للبالغين
- Translated title (French)
- Le récepteur du facteur de croissance analogue à l'insuline 1 est essentiel à la régénération axonale des neurones du système nerveux central de l'adulte
- Translated title (Spanish)
- El receptor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina es esencial para la regeneración axonal en las neuronas del sistema nervioso central adulto
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2003059883
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0054462
References
- https://openalex.org/W139516685
- https://openalex.org/W1506689060
- https://openalex.org/W1521954724
- https://openalex.org/W1527342827
- https://openalex.org/W1537624140
- https://openalex.org/W1539529154
- https://openalex.org/W1558257544
- https://openalex.org/W1563169973
- https://openalex.org/W1575923570
- https://openalex.org/W1836444734
- https://openalex.org/W1850462202
- https://openalex.org/W1862030732
- https://openalex.org/W1969137460
- https://openalex.org/W1970174386
- https://openalex.org/W1970508859
- https://openalex.org/W1973644211
- https://openalex.org/W1982155207
- https://openalex.org/W1987327124
- https://openalex.org/W1988580985
- https://openalex.org/W1991938466
- https://openalex.org/W1994767290
- https://openalex.org/W1995641301
- https://openalex.org/W1997946324
- https://openalex.org/W1999064468
- https://openalex.org/W2002416464
- https://openalex.org/W2017713576
- https://openalex.org/W2023583278
- https://openalex.org/W2030102659
- https://openalex.org/W2045452812
- https://openalex.org/W2046945180
- https://openalex.org/W2047727597
- https://openalex.org/W2051732228
- https://openalex.org/W2051901093
- https://openalex.org/W2055144059
- https://openalex.org/W2058089661
- https://openalex.org/W2061112054
- https://openalex.org/W2076602024
- https://openalex.org/W2077673188
- https://openalex.org/W2078552140
- https://openalex.org/W2081456772
- https://openalex.org/W2081707149
- https://openalex.org/W2084762994
- https://openalex.org/W2110622651
- https://openalex.org/W2117133523
- https://openalex.org/W2120485521
- https://openalex.org/W2135288413
- https://openalex.org/W2143386195
- https://openalex.org/W2169298067
- https://openalex.org/W83625337
- https://openalex.org/W87476833