Published April 24, 2019 | Version v1
Publication Open

Suppression of Conditional TDP-43 Transgene Expression Differentially Affects Early Cognitive and Social Phenotypes in TDP-43 Mice

Creators

  • 1. University of Buenos Aires
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas

Description

Dysregulation of TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) is a hallmark feature of frontotemporal dementia (FTD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), two fatal neurodegenerative diseases. TDP-43 is a ubiquitously expressed RNA-binding protein with many physiological functions, playing a role in multiple aspects of RNA metabolism. We developed transgenic mice conditionally overexpressing human wild-type TDP-43 protein (hTDP-43-WT) in forebrain neurons, a model that recapitulates several key features of FTD. After post-weaning transgene (TG) induction during 1 month, these mice display an early behavioral phenotype, including impaired cognitive and social function with no substantial motor abnormalities. In order to expand the analysis of this model, we took advantage of the temporal and regional control of TG expression possible in these mice. We behaviorally evaluated mice at two different times: after 2 weeks of post-weaning TG induction (0.5 month group) and after subsequent TG suppression for 2 weeks following that time point [1 month (sup) group]. We found no cognitive abnormalities after 0.5 month of hTDP-43 expression, evaluated with a spatial working memory task (Y-maze test). Suppression of TG expression with doxycycline (Dox) at this time point prevented the development of cognitive deficits previously observed at 1 month post-induction, as revealed by the performance of the 1 month (sup) group. On the other hand, sociability deficits (assessed through the social interaction test) appeared very rapidly after Dox removal (0.5 month) and TG suppression was not sufficient to reverse this phenotype, indicating differential vulnerability to hTDP-43 expression and suppression. Animals evaluated at the early time point (0.5 month) post-induction do not display a motor phenotype, in agreement with the results obtained after 1 month of TG expression. Moreover, all motor tests (open field, accelerated rotarod, limb clasping, hanging wire grip) showed identical responses in both control and bigenic animals in the suppressed group, demonstrating that this protocol and treatment do not cause non-specific effects in motor behavior, which could potentially mask the phenotypes in other domains. Our results show that TDP-43-WT mice have a phenotype that qualifies them as a useful model of FTD and provide valuable information for susceptibility windows in therapeutic strategies for TDP-43 proteinopathies.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يعد خلل تنظيم بروتين ربط الحمض النووي للقطران 43 (TDP -43) سمة مميزة للخرف الجبهي الصدغي (FTD) والتصلب الجانبي الضموري (ALS)، وهما مرضان تنكسيان عصبيان مميتان. TDP -43 هو بروتين مرتبط بالحمض النووي الريبي معبر عنه في كل مكان مع العديد من الوظائف الفسيولوجية، ويلعب دورًا في جوانب متعددة من استقلاب الحمض النووي الريبي. لقد طورنا الفئران المعدلة وراثيًا بشكل مشروط للإفراط في التعبير عن بروتين TDP -43 من النوع البري البشري (hTDP -43 - WT) في الخلايا العصبية في الدماغ الأمامي، وهو نموذج يلخص العديد من السمات الرئيسية لـ FTD. بعد تحريض الجين المحول بعد الفطام (TG) خلال شهر واحد، تظهر هذه الفئران نمطًا ظاهريًا سلوكيًا مبكرًا، بما في ذلك ضعف الوظيفة المعرفية والاجتماعية مع عدم وجود تشوهات حركية كبيرة. من أجل توسيع تحليل هذا النموذج، استفدنا من التحكم الزمني والإقليمي في تعبير TG الممكن في هذه الفئران. قمنا بتقييم سلوك الفئران في وقتين مختلفين: بعد أسبوعين من تحريض TG بعد الفطام (مجموعة 0.5 شهر) وبعد قمع TG اللاحق لمدة أسبوعين بعد تلك النقطة الزمنية [مجموعة شهر واحد (sup)]. لم نجد أي تشوهات معرفية بعد 0.5 شهر من تعبير hTDP -43، تم تقييمه بمهمة ذاكرة عاملة مكانية (اختبار المتاهة Y). منع قمع تعبير TG باستخدام الدوكسيسيكلين (DOX) في هذه المرحلة الزمنية تطور العجز المعرفي الذي لوحظ سابقًا في شهر واحد بعد التحريض، كما يتضح من أداء مجموعة شهر واحد (sup). من ناحية أخرى، ظهر العجز الاجتماعي (الذي تم تقييمه من خلال اختبار التفاعل الاجتماعي) بسرعة كبيرة بعد إزالة DOX (0.5 شهر) ولم يكن قمع TG كافيًا لعكس هذا النمط الظاهري، مما يشير إلى الضعف التفاضلي للتعبير عن hTDP -43 وقمعه. لا تعرض الحيوانات التي تم تقييمها في النقطة الزمنية المبكرة (0.5 شهر) بعد التحريض نمطًا ظاهريًا حركيًا، بما يتفق مع النتائج التي تم الحصول عليها بعد شهر واحد من تعبير TG. علاوة على ذلك، أظهرت جميع الاختبارات الحركية (المجال المفتوح، والقضبان الدوارة المتسارعة، وشبك الأطراف، وقبضة السلك المعلقة) استجابات متطابقة في كل من الحيوانات الضابطة والحيوانات ثنائية الجينات في المجموعة المكبوتة، مما يدل على أن هذا البروتوكول والعلاج لا يسببان تأثيرات غير محددة في السلوك الحركي، والتي يمكن أن تخفي الأنماط الظاهرية في مجالات أخرى. تظهر نتائجنا أن فئران TDP -43 - WT لديها نمط ظاهري يؤهلها كنموذج مفيد لـ FTD ويوفر معلومات قيمة لنوافذ الحساسية في الاستراتيجيات العلاجية لاعتلال البروتين TDP -43.

Translated Description (French)

La dérégulation de la protéine 43 de liaison à l'ADN du GOUDRON (TDP-43) est une caractéristique caractéristique de la démence frontotemporale (DFT) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), deux maladies neurodégénératives mortelles. TDP-43 est une protéine de liaison à l'ARN exprimée de manière ubiquitaire avec de nombreuses fonctions physiologiques, jouant un rôle dans de multiples aspects du métabolisme de l'ARN. Nous avons développé des souris transgéniques surexprimant conditionnellement la protéine TDP-43 humaine de type sauvage (hTDP-43-WT) dans les neurones du cerveau antérieur, un modèle qui récapitule plusieurs caractéristiques clés de la DFT. Après l'induction du transgène (TG) après le sevrage pendant 1 mois, ces souris présentent un phénotype comportemental précoce, y compris une altération de la fonction cognitive et sociale sans anomalies motrices importantes. Afin d'élargir l'analyse de ce modèle, nous avons profité du contrôle temporel et régional de l'expression de la TG possible chez ces souris. Nous avons évalué le comportement des souris à deux moments différents : après 2 semaines d'induction de la TG après le sevrage (groupe de 0,5 mois) et après la suppression ultérieure de la TG pendant 2 semaines après ce point de temps [groupe de 1 mois (sup)]. Nous n'avons trouvé aucune anomalie cognitive après 0,5 mois d'expression de hTDP-43, évaluée avec une tâche de mémoire de travail spatiale (test Y-maze). La suppression de l'expression de la TG avec la doxycycline (Dox) à ce stade a empêché le développement de déficits cognitifs précédemment observés 1 mois après l'induction, comme le révèle la performance du groupe 1 mois (sup). D'autre part, des déficits de sociabilité (évalués par le test d'interaction sociale) sont apparus très rapidement après l'élimination de Dox (0,5 mois) et la suppression de TG n'était pas suffisante pour inverser ce phénotype, indiquant une vulnérabilité différentielle à l'expression et à la suppression de hTDP-43. Les animaux évalués au point de temps précoce (0,5 mois) après l'induction ne présentent pas de phénotype moteur, en accord avec les résultats obtenus après 1 mois d'expression de la TG. De plus, tous les tests moteurs (champ ouvert, rotarode accéléré, agrippement des membres, prise en fil de suspension) ont montré des réponses identiques chez les animaux témoins et bigéniques du groupe supprimé, démontrant que ce protocole et ce traitement ne provoquent pas d'effets non spécifiques sur le comportement moteur, ce qui pourrait potentiellement masquer les phénotypes dans d'autres domaines. Nos résultats montrent que les souris TDP-43-WT ont un phénotype qui les qualifie de modèle utile de DFT et fournissent des informations précieuses pour les fenêtres de sensibilité dans les stratégies thérapeutiques pour les protéinopathies TDP-43.

Translated Description (Spanish)

La desregulación de la proteína de unión al ADN del ALQUITRÁN 43 (TDP-43) es una característica distintiva de la demencia frontotemporal (DFT) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), dos enfermedades neurodegenerativas mortales. TDP-43 es una proteína de unión al ARN expresada de forma ubicua con muchas funciones fisiológicas, que desempeña un papel en múltiples aspectos del metabolismo del ARN. Desarrollamos ratones transgénicos que sobreexpresan condicionalmente la proteína TDP-43 humana de tipo salvaje (hTDP-43-WT) en neuronas del prosencéfalo, un modelo que recapitula varias características clave de la FTD. Después de la inducción del transgén después del destete (TG) durante 1 mes, estos ratones muestran un fenotipo conductual temprano, que incluye una función cognitiva y social deteriorada sin anomalías motoras sustanciales. Para ampliar el análisis de este modelo, aprovechamos el control temporal y regional de la expresión de TG posible en estos ratones. Evaluamos el comportamiento de los ratones en dos momentos diferentes: después de 2 semanas de inducción de TG posterior al destete (grupo de 0,5 meses) y después de la posterior supresión de TG durante 2 semanas después de ese punto de tiempo [grupo de 1 mes (sup)]. No encontramos anomalías cognitivas después de 0,5 meses de expresión de hTDP-43, evaluadas con una tarea de memoria de trabajo espacial (prueba Y-maze). La supresión de la expresión de TG con doxiciclina (Dox) en este momento impidió el desarrollo de déficits cognitivos observados previamente 1 mes después de la inducción, como lo revela el desempeño del grupo de 1 mes (sup). Por otro lado, los déficits de sociabilidad (evaluados a través de la prueba de interacción social) aparecieron muy rápidamente después de la eliminación de Dox (0,5 meses) y la supresión de TG no fue suficiente para revertir este fenotipo, lo que indica una vulnerabilidad diferencial a la expresión y supresión de hTDP-43. Los animales evaluados en el punto de tiempo temprano (0,5 meses) después de la inducción no muestran un fenotipo motor, de acuerdo con los resultados obtenidos después de 1 mes de expresión de TG. Además, todas las pruebas motoras (campo abierto, rotarod acelerado, agarre de extremidades, agarre de alambre colgante) mostraron respuestas idénticas tanto en animales de control como en animales bigénicos en el grupo suprimido, lo que demuestra que este protocolo y tratamiento no causan efectos inespecíficos en el comportamiento motor, lo que podría enmascarar los fenotipos en otros dominios. Nuestros resultados muestran que los ratones TDP-43-WT tienen un fenotipo que los califica como un modelo útil de FTD y proporcionan información valiosa para las ventanas de susceptibilidad en las estrategias terapéuticas para las proteinopatías TDP-43.

Files

pdf.pdf

Files (2.3 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:320ab0e0ef61892a62b1e1666f87aab7
2.3 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يؤثر قمع التعبير الجيني المشروط TDP -43 بشكل مختلف على الأنماط الظاهرية المعرفية والاجتماعية المبكرة في الفئران TDP -43
Translated title (French)
La suppression de l'expression transgénique conditionnelle du TDP-43 affecte différemment les phénotypes cognitifs et sociaux précoces chez les souris TDP-43
Translated title (Spanish)
La supresión de la expresión transgénica condicional de TDP-43 afecta diferencialmente a los fenotipos cognitivos y sociales tempranos en ratones TDP-43

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2941812640
DOI
10.3389/fgene.2019.00369

Is supplement to
https://openalex.org/W28952562 (Other)
https://openalex.org/W2761960073 (Other)
https://openalex.org/W2516928126 (Other)
https://openalex.org/W24464451 (Other)
https://openalex.org/W2409305252 (Other)
https://openalex.org/W2186002542 (Other)
https://openalex.org/W2170649251 (Other)
https://openalex.org/W2081374983 (Other)
https://openalex.org/W2008960745 (Other)
https://openalex.org/W1985982991 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1866665915
  • https://openalex.org/W1949812121
  • https://openalex.org/W1970686195
  • https://openalex.org/W1975727865
  • https://openalex.org/W1996489679
  • https://openalex.org/W2003618511
  • https://openalex.org/W2005927762
  • https://openalex.org/W2011029903
  • https://openalex.org/W2022527879
  • https://openalex.org/W2031964319
  • https://openalex.org/W2036699165
  • https://openalex.org/W2065341809
  • https://openalex.org/W2066828509
  • https://openalex.org/W2070949249
  • https://openalex.org/W2079978524
  • https://openalex.org/W2084343282
  • https://openalex.org/W2091173932
  • https://openalex.org/W2102092558
  • https://openalex.org/W2102932082
  • https://openalex.org/W2106000656
  • https://openalex.org/W2108880171
  • https://openalex.org/W2125931517
  • https://openalex.org/W2137048103
  • https://openalex.org/W2152864425
  • https://openalex.org/W2160842963
  • https://openalex.org/W2165162555
  • https://openalex.org/W2272796193
  • https://openalex.org/W2291523072
  • https://openalex.org/W2297401979
  • https://openalex.org/W2304455477
  • https://openalex.org/W2465373769
  • https://openalex.org/W2469818057
  • https://openalex.org/W2514695060
  • https://openalex.org/W2524107473
  • https://openalex.org/W2565388572
  • https://openalex.org/W2569119792
  • https://openalex.org/W2577599816
  • https://openalex.org/W2726896134
  • https://openalex.org/W2749531823
  • https://openalex.org/W2750844110
  • https://openalex.org/W2754553258
  • https://openalex.org/W2767229911
  • https://openalex.org/W2792031632
  • https://openalex.org/W2794926869
  • https://openalex.org/W2801770961
  • https://openalex.org/W2889371283
  • https://openalex.org/W4256392137
  • https://openalex.org/W949737134