Published March 17, 2014
| Version v1
Publication
Open
Proline Modulates the Trypanosoma cruzi Resistance to Reactive Oxygen Species and Drugs through a Novel D, L-Proline Transporter
Creators
- 1. University of Buenos Aires
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Institute for Medical Research
Description
Trypanosoma cruzi, the etiological agent of Chagas' disease, has a metabolism largely based on the consumption of glucose and proline. This amino acid is essential for host cells infection and intracellular differentiation. In this work we identified a proline transporter (TcAAAP069) by yeasts complementation assays and overexpression in Trypanosoma cruzi epimastigotes. TcAAAP069 is mono-specific for proline but presents an unusual feature; the lack of stereospecificity, because it is competitively inhibited by the D- enantiomer. Parasites overexpressing TcAAAP069 have an increased intracellular proline concentration, 2.6-fold higher than controls, as a consequence of a higher proline transport rate. Furthermore, augmented proline concentration correlates with an improved resistance to trypanocidal drugs and also to reactive oxygen species including hydrogen peroxide and nitric oxide, emulating natural physiological situations. The IC50s for nifurtimox, benznidazole, H2O2 and NO. were 125%, 68%, 44% and 112% higher than controls, respectively. Finally, proline metabolism generates a higher concentration (48%) of ATP in TcAAAP069 parasites. Since proline participates on essential energy pathways, stress and drug resistance responses, these results provide a novel target for the development of new drugs for the treatments for Chagas' disease.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لدى المثقبية الكروزية، العامل المسبب لمرض شاغاس، عملية أيض تعتمد إلى حد كبير على استهلاك الجلوكوز والبرولين. هذا الحمض الأميني ضروري لعدوى الخلايا المضيفة والتمايز داخل الخلايا. في هذا العمل، حددنا ناقلًا للبرولين (TcAAAP069) عن طريق فحوصات تكملة الخمائر والتعبير المفرط في المثقبيات الصليبية. TcAAAP069 هو أحادي خاص بالبرولين ولكنه يقدم ميزة غير عادية ؛ الافتقار إلى الخصوصية الفراغية، لأنه يتم تثبيطه بشكل تنافسي بواسطة D - enantiomer. الطفيليات المفرطة في التعبير TcAAAP069 لديها تركيز برولين متزايد داخل الخلايا، 2.6 ضعف أعلى من الضوابط، نتيجة لارتفاع معدل نقل البرولين. علاوة على ذلك، يرتبط تركيز البرولين المعزز بمقاومة محسنة للعقاقير المبيدة للمثقبيات وأيضًا لأنواع الأكسجين التفاعلية بما في ذلك بيروكسيد الهيدروجين وأكسيد النيتريك، ومحاكاة المواقف الفسيولوجية الطبيعية. كانت IC50s لـ nifurtimox و benznidazole و H2O2 و No. أعلى بنسبة 125 ٪ و 68 ٪ و 44 ٪ و 112 ٪ من الضوابط، على التوالي. وأخيرًا، يولد استقلاب البرولين تركيزًا أعلى (48 ٪) من الأدينوسين ثلاثي الفوسفات في طفيليات TcAAAP069. نظرًا لأن البرولين يشارك في مسارات الطاقة الأساسية والاستجابات للإجهاد ومقاومة الأدوية، فإن هذه النتائج توفر هدفًا جديدًا لتطوير أدوية جديدة لعلاج مرض شاغاس.Translated Description (French)
Trypanosoma cruzi, l'agent étiologique de la maladie de Chagas, a un métabolisme largement basé sur la consommation de glucose et de proline. Cet acide aminé est essentiel pour l'infection des cellules hôtes et la différenciation intracellulaire. Dans ce travail, nous avons identifié un transporteur de proline (TcAAAP069) par des tests de complémentation et de surexpression des levures chez les épimastigotes de Trypanosoma cruzi. TcAAAP069 est mono-spécifique pour la proline mais présente une caractéristique inhabituelle ; le manque de stéréospécificité, car il est inhibé de manière compétitive par l'énantiomère D. Les parasites surexprimant TcAAAP069 ont une concentration intracellulaire de proline accrue, 2,6 fois plus élevée que les témoins, en raison d'un taux de transport de proline plus élevé. En outre, une concentration accrue de proline est corrélée à une résistance améliorée aux médicaments trypanocides et également aux espèces réactives de l'oxygène, y compris le peroxyde d'hydrogène et l'oxyde nitrique, imitant les situations physiologiques naturelles. Les IC50 pour le nifurtimox, le benznidazole, l'H2O2 et le N ° étaient respectivement de 125 %, 68 %, 44 % et 112 % supérieures à celles des témoins. Enfin, le métabolisme de la proline génère une concentration plus élevée (48 %) d'ATP chez les parasites TcAAAP069. Étant donné que la proline participe aux voies énergétiques essentielles, au stress et aux réponses à la résistance aux médicaments, ces résultats constituent une nouvelle cible pour le développement de nouveaux médicaments pour les traitements de la maladie de Chagas.Translated Description (Spanish)
Trypanosoma cruzi, el agente etiológico de la enfermedad de Chagas, tiene un metabolismo basado en gran medida en el consumo de glucosa y prolina. Este aminoácido es esencial para la infección de las células huésped y la diferenciación intracelular. En este trabajo identificamos un transportador de prolina (TcAAAP069) mediante ensayos de complementación de levaduras y sobreexpresión en epimastigotes de Trypanosoma cruzi. TcAAAP069 es monoespecífico para prolina pero presenta una característica inusual; la falta de estereoespecificidad, porque es inhibida competitivamente por el enantiómero D. Los parásitos que sobreexpresan TcAAAP069 tienen una mayor concentración de prolina intracelular, 2,6 veces mayor que los controles, como consecuencia de una mayor tasa de transporte de prolina. Además, el aumento de la concentración de prolina se correlaciona con una mejor resistencia a los fármacos tripanocidas y también a las especies reactivas de oxígeno, incluidos el peróxido de hidrógeno y el óxido nítrico, emulando situaciones fisiológicas naturales. Los IC50 para nifurtimox, benznidazol, H2O2 y NO fueron 125%, 68%, 44% y 112% más altos que los controles, respectivamente. Finalmente, el metabolismo de la prolina genera una mayor concentración (48%) de ATP en los parásitos TcAAAP069. Dado que la prolina participa en las vías energéticas esenciales, el estrés y las respuestas de resistencia a los medicamentos, estos resultados proporcionan un nuevo objetivo para el desarrollo de nuevos medicamentos para los tratamientos de la enfermedad de Chagas.Files
journal.pone.0092028&type=printable.pdf
Files
(1.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:0909ec91555d417a6b27ab526ca54aeb
|
1.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يقوم برولين بتعديل مقاومة المثقبيات الكروزية لأنواع الأكسجين التفاعلية والأدوية من خلال ناقل D، L - برولين
- Translated title (French)
- La proline module la résistance de Trypanosoma cruzi aux espèces et aux médicaments réactifs à l'oxygène grâce à un nouveau transporteur de D, L-Proline
- Translated title (Spanish)
- La prolina modula la resistencia de Trypanosoma cruzi a especies reactivas de oxígeno y fármacos a través de un nuevo transportador de D, L-prolina
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2002033007
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0092028
References
- https://openalex.org/W1483456869
- https://openalex.org/W1546665090
- https://openalex.org/W1569612497
- https://openalex.org/W1951528285
- https://openalex.org/W1970337678
- https://openalex.org/W1973149124
- https://openalex.org/W1977827476
- https://openalex.org/W1986926703
- https://openalex.org/W1989141939
- https://openalex.org/W1992237103
- https://openalex.org/W2015095581
- https://openalex.org/W2017976110
- https://openalex.org/W2023545356
- https://openalex.org/W2028075573
- https://openalex.org/W2028356785
- https://openalex.org/W2030826687
- https://openalex.org/W2036850435
- https://openalex.org/W2039629531
- https://openalex.org/W2058225130
- https://openalex.org/W2058266163
- https://openalex.org/W2063073602
- https://openalex.org/W2064748683
- https://openalex.org/W2073173819
- https://openalex.org/W2082071395
- https://openalex.org/W2084625228
- https://openalex.org/W2093762810
- https://openalex.org/W2100717661
- https://openalex.org/W2101520700
- https://openalex.org/W2104023491
- https://openalex.org/W2109754402
- https://openalex.org/W2111926602
- https://openalex.org/W2117919289
- https://openalex.org/W2119399680
- https://openalex.org/W2131917334
- https://openalex.org/W2137317157
- https://openalex.org/W2142266168
- https://openalex.org/W2152612678
- https://openalex.org/W2152770371
- https://openalex.org/W2164920712
- https://openalex.org/W2166509335