Published June 4, 2019
| Version v1
Publication
Open
IL-10/STAT3/SOCS3 Axis Is Involved in the Anti-inflammatory Effect of Benznidazole
Creators
- 1. Instituto de Investigaciones Biomédicas en Retrovirus y Sida
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. University of Buenos Aires
Description
Anti-parasitic treatment for Chagas disease mainly relies on benznidazole, which is virtually the only drug available in the market. Besides its anti-parasitic effects, benznidazole has anti-inflammatory properties. In this work we studied the mechanisms involved in the latter, demonstrating the participation of the IL-10/STAT3/SOCS3 pathway. To achieve this goal, the anti-inflammatory properties of benznidazole were studied using an in vitro model of cardiomyocyte primary culture stimulated with LPS. LPS increased both SOCS3 expression and STAT3 phosphorylation. The addition of benznidazole increased their expression even further. Specific inhibition of STAT3 precluded this effect, suggesting a role for STAT3 in the increase of SOCS3 expression induced by benznidazole. To assess the participation of SOCS3 in the anti-inflammatory effect of benznidazole, we accomplished specific knock-down of SOCS3 with siRNA. Silencing of SOCS3 in cardiomyocytes precluded the inhibitory effects of benznidazole on TNF-α, IL-6, iNOS expression and NO release. Moreover, in the absence of SOCS3, benznidazole could neither prevent IKK phosphorylation nor IκBα degradation, supporting the notion that SOCS3 is required for the benznidazole-mediated inhibition of the NF-κB pathway. Previously, we demonstrated that IL-10 increases the expression of SOCS3 in cultured cardiomyocytes. Here, we found that benznidazole shows a trend to increased IL-10 expression. To evaluate whether benznidazole increased SOCS3 in an IL-10-dependent manner, cardiomyocytes from IL-10 knockout mice were pre-treated with benznidazole and stimulated with LPS. Benznidazole neither inhibited NO release nor avoid IKK phosphorylation or IκBα degradation, showing that IL-10 is required for benznidazole-mediated inhibition of NF-κB. Moreover, exogenous addition of IL-10 to IL-10 knock- out cardiomyocytes restored the inhibitory effect of benznidazole on NO release. The results reported herein show, for the first time, that the IL-10/STAT3/SOCS3 axis is involved in the anti-inflammatory effects of benznidazole. These findings may add up to new therapeutic strategies for chronic Chagas disease given its inflammatory nature.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعتمد العلاج المضاد للطفيليات لمرض شاغاس بشكل أساسي على البنزنيدازول، وهو الدواء الوحيد المتاح في السوق تقريبًا. إلى جانب آثاره المضادة للطفيليات، فإن البنزنيدازول له خصائص مضادة للالتهابات. درسنا في هذا العمل الآليات التي ينطوي عليها هذا الأخير، مما يدل على مشاركة مسار IL -10/STAT3/SOCS3. ولتحقيق هذا الهدف، تمت دراسة الخصائص المضادة للالتهابات للبنزنيدازول باستخدام نموذج في المختبر للثقافة الأولية للخلية العضلية القلبية المحفزة باستخدام LPS. زاد LPS من كل من تعبير SOCS3 والفسفرة STAT3. أدت إضافة البنزنيدازول إلى زيادة تعبيرها بشكل أكبر. منع التثبيط المحدد لـ STAT3 هذا التأثير، مما يشير إلى وجود دور لـ STAT3 في زيادة تعبير SOCS3 الناجم عن البنزنيدازول. لتقييم مشاركة SOCS3 في التأثير المضاد للالتهابات للبنزنيدازول، أنجزنا ضربة قاضية محددة من SOCS3 مع siRNA. أدى إسكات SOCS3 في الخلايا العضلية القلبية إلى منع التأثيرات المثبطة للبنزنيدازول على تعبير TNF - α و IL -6 و iNOS وعدم الإطلاق. علاوة على ذلك، في غياب SOCS3، لم يستطع البنزنيدازول منع فسفرة IKK أو تحلل IκBα، مما يدعم فكرة أن SOCS3 مطلوب لتثبيط مسار NF - κB بوساطة البنزنيدازول. في السابق، أظهرنا أن IL -10 يزيد من تعبير SOCS3 في خلايا عضلة القلب المستزرعة. هنا، وجدنا أن البنزنيدازول يظهر اتجاهًا لزيادة تعبير IL -10. لتقييم ما إذا كان البنزنيدازول قد زاد من SOCS3 بطريقة تعتمد على IL -10، تم علاج خلايا عضلة القلب من فئران IL -10 بالضربة القاضية مسبقًا بالبنزنيدازول وتحفيزها باستخدام LPS. لم يمنع البنزنيدازول إطلاق NO ولم يتجنب فسفرة IKK أو تحلل IκBα، مما يدل على أن IL -10 مطلوب لتثبيط NF - κB بوساطة البنزنيدازول. علاوة على ذلك، أعادت الإضافة الخارجية لـ IL -10 إلى خلايا عضلة القلب القاضية IL -10 التأثير المثبط للبنزنيدازول على إطلاق NO. تُظهر النتائج الواردة هنا، لأول مرة، أن محور IL -10/STAT3/SOCS3 متورط في التأثيرات المضادة للالتهابات للبنزنيدازول. قد تضيف هذه النتائج استراتيجيات علاجية جديدة لمرض شاغاس المزمن نظرًا لطبيعته الالتهابية.Translated Description (French)
Le traitement antiparasitaire de la maladie de Chagas repose principalement sur le benznidazole, qui est pratiquement le seul médicament disponible sur le marché. Outre ses effets antiparasitaires, le benznidazole a des propriétés anti-inflammatoires. Dans ce travail nous avons étudié les mécanismes impliqués dans ce dernier, démontrant la participation de la voie IL-10/STAT3/SOCS3. Pour atteindre cet objectif, les propriétés anti-inflammatoires du benznidazole ont été étudiées à l'aide d'un modèle in vitro de culture primaire de cardiomyocytes stimulée par du LPS. Le LPS a augmenté à la fois l'expression de SOCS3 et la phosphorylation de STAT3. L'ajout de benznidazole a encore augmenté leur expression. L'inhibition spécifique de STAT3 a empêché cet effet, suggérant un rôle de STAT3 dans l'augmentation de l'expression de SOCS3 induite par le benznidazole. Pour évaluer la participation de SOCS3 à l'effet anti-inflammatoire du benznidazole, nous avons réalisé un knock-down spécifique de SOCS3 avec du siRNA. Le silence de SOCS3 dans les cardiomyocytes a empêché les effets inhibiteurs du benznidazole sur le TNF-α, l'IL-6, l'expression d'iNOS et la libération de NO. De plus, en l'absence de SOCS3, le benznidazole n'a pu ni prévenir la phosphorylation des IKK ni la dégradation des IκBα, soutenant l'idée que le SOCS3 est nécessaire pour l'inhibition de la voie NF-κB médiée par le benznidazole. Auparavant, nous avons démontré que l'IL-10 augmente l'expression de SOCS3 dans les cardiomyocytes cultivés. Ici, nous avons constaté que le benznidazole montre une tendance à l'augmentation de l'expression de l'IL-10. Pour évaluer si le benznidazole augmentait le SOCS3 de manière dépendante de l'IL-10, les cardiomyocytes de souris knock-out IL-10 ont été prétraités avec du benznidazole et stimulés avec du LPS. Le benznidazole n'a ni inhibé la libération de NO ni évité la phosphorylation IKK ou la dégradation IκBα, montrant que l'IL-10 est nécessaire pour l'inhibition de NF-κB médiée par le benznidazole. De plus, l'addition exogène d'IL-10 aux cardiomyocytes knock-out d'IL-10 a restauré l'effet inhibiteur du benznidazole sur la libération de NO. Les résultats rapportés ici montrent, pour la première fois, que l'axe IL-10/STAT3/SOCS3 est impliqué dans les effets anti-inflammatoires du benznidazole. Ces résultats peuvent s'ajouter à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la maladie de Chagas chronique compte tenu de sa nature inflammatoire.Translated Description (Spanish)
El tratamiento antiparasitario para la enfermedad de Chagas se basa principalmente en el benznidazol, que es prácticamente el único fármaco disponible en el mercado. Además de sus efectos antiparasitarios, el benznidazol tiene propiedades antiinflamatorias. En este trabajo estudiamos los mecanismos implicados en este último, demostrando la participación de la vía IL-10/STAT3/SOCS3. Para lograr este objetivo, se estudiaron las propiedades antiinflamatorias del benznidazol utilizando un modelo in vitro de cultivo primario de cardiomiocitos estimulado con LPS. LPS aumentó tanto la expresión de SOCS3 como la fosforilación de STAT3. La adición de benznidazol aumentó aún más su expresión. La inhibición específica de STAT3 impidió este efecto, lo que sugiere un papel para STAT3 en el aumento de la expresión de SOCS3 inducida por benznidazol. Para evaluar la participación de SOCS3 en el efecto antiinflamatorio del benznidazol, logramos la inactivación específica de SOCS3 con ARNip. El silenciamiento de SOCS3 en cardiomiocitos impidió los efectos inhibidores del benznidazol sobre TNF-α, IL-6, expresión de iNOS y liberación de NO. Además, en ausencia de SOCS3, el benznidazol no pudo prevenir la fosforilación de IKK ni la degradación de IκBα, lo que respalda la noción de que se requiere SOCS3 para la inhibición mediada por benznidazol de la vía NF-κB. Anteriormente, demostramos que IL-10 aumenta la expresión de SOCS3 en cardiomiocitos cultivados. Aquí, encontramos que el benznidazol muestra una tendencia a aumentar la expresión de IL-10. Para evaluar si el benznidazol aumentaba el SOCS3 de una manera dependiente de IL-10, los cardiomiocitos de ratones knockout para IL-10 se pretrataron con benznidazol y se estimularon con LPS. El benznidazol no inhibió la liberación de NO ni evitó la fosforilación de IKK o la degradación de IκBα, lo que demuestra que se requiere IL-10 para la inhibición mediada por benznidazol de NF-κB. Además, la adición exógena de IL-10 a cardiomiocitos inactivados con IL-10 restauró el efecto inhibidor del benznidazol sobre la liberación de NO. Los resultados informados en la presente muestran, por primera vez, que el eje IL-10/STAT3/SOCS3 está involucrado en los efectos antiinflamatorios del benznidazol. Estos hallazgos pueden sumarse a nuevas estrategias terapéuticas para la enfermedad de Chagas crónica dada su naturaleza inflamatoria.Files
pdf.pdf
Files
(1.9 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:68670df6cac92c763c0cc014007b6e0c
|
1.9 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يشارك محور IL -10/STAT3/SOCS3 في التأثير المضاد للالتهابات للبنزنيدازول
- Translated title (French)
- L'axe IL-10/STAT3/SOCS3 est impliqué dans l'effet anti-inflammatoire du benznidazole
- Translated title (Spanish)
- El eje IL-10/STAT3/SOCS3 está involucrado en el efecto antiinflamatorio del benznidazol
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2948166170
- DOI
- 10.3389/fimmu.2019.01267
References
- https://openalex.org/W1561812084
- https://openalex.org/W1634459475
- https://openalex.org/W1680789643
- https://openalex.org/W1811883818
- https://openalex.org/W1833639408
- https://openalex.org/W1926521347
- https://openalex.org/W1963842765
- https://openalex.org/W1982664065
- https://openalex.org/W1985896554
- https://openalex.org/W1988193674
- https://openalex.org/W1988797492
- https://openalex.org/W1995456166
- https://openalex.org/W2013020547
- https://openalex.org/W2016313989
- https://openalex.org/W2018075167
- https://openalex.org/W2021919058
- https://openalex.org/W2026527446
- https://openalex.org/W2033416735
- https://openalex.org/W2036508338
- https://openalex.org/W2041702904
- https://openalex.org/W2051324369
- https://openalex.org/W2051395326
- https://openalex.org/W2051609779
- https://openalex.org/W2060339708
- https://openalex.org/W2060608469
- https://openalex.org/W2063452120
- https://openalex.org/W2063503143
- https://openalex.org/W2069456851
- https://openalex.org/W2078342606
- https://openalex.org/W2079057787
- https://openalex.org/W2080879793
- https://openalex.org/W2082204804
- https://openalex.org/W2089035904
- https://openalex.org/W2089055807
- https://openalex.org/W2098142645
- https://openalex.org/W2106448072
- https://openalex.org/W2106684817
- https://openalex.org/W2113001166
- https://openalex.org/W2114570899
- https://openalex.org/W2117525838
- https://openalex.org/W2121039744
- https://openalex.org/W2123422742
- https://openalex.org/W2129612930
- https://openalex.org/W2132240012
- https://openalex.org/W2138156644
- https://openalex.org/W2140013858
- https://openalex.org/W2147491616
- https://openalex.org/W2148446876
- https://openalex.org/W2155003188
- https://openalex.org/W2167279371
- https://openalex.org/W2168420558
- https://openalex.org/W2169406548
- https://openalex.org/W2172298170
- https://openalex.org/W2220496100
- https://openalex.org/W2244276231
- https://openalex.org/W2346433334
- https://openalex.org/W2397377167
- https://openalex.org/W2401006519
- https://openalex.org/W2409158180
- https://openalex.org/W2414378244
- https://openalex.org/W2549058459
- https://openalex.org/W2553446861
- https://openalex.org/W2600321955
- https://openalex.org/W2692802767
- https://openalex.org/W2783675184
- https://openalex.org/W2801101174
- https://openalex.org/W2809930906
- https://openalex.org/W2898021340
- https://openalex.org/W4302080484