Published June 10, 2021 | Version v1
Publication Open

Structure-based redesigning of pentoxifylline analogs against selective phosphodiesterases to modulate sperm functional competence for assisted reproductive technologies

Creators

  • 1. Indian Institute of Technology Hyderabad
  • 2. Manipal Academy of Higher Education
  • 3. Kasturba Medical College, Manipal
  • 4. Mangalore University

Description

Phosphodiesterase (PDE) inhibitors, such as pentoxifylline (PTX), are used as pharmacological agents to enhance sperm motility in assisted reproductive technology (ART), mainly to aid the selection of viable sperm in asthenozoospermic ejaculates and testicular spermatozoa, prior to intracytoplasmic sperm injection (ICSI). However, PTX is reported to induce premature acrosome reaction (AR) and, exert toxic effects on oocyte function and early embryo development. Additionally, in vitro binding studies as well as computational binding free energy (ΔGbind) suggest that PTX exhibits weak binding to sperm PDEs, indicating room for improvement. Aiming to reduce the adverse effects and to enhance the sperm motility, we designed and studied PTX analogues. Using structure-guided in silico approach and by considering the physico-chemical properties of the binding pocket of the PDEs, designed analogues of PTX. In silico assessments indicated that PTX analogues bind more tightly to PDEs and form stable complexes. Particularly, ex vivo evaluation of sperm treated with one of the PTX analogues (PTXm-1), showed comparable beneficial effect at much lower concentration-slower AR, higher DNA integrity and extended longevity of spermatozoa and superior embryo quality. PTXm-1 is proposed to be a better pharmacological agent for ART than PTX for sperm function enhancement.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تُستخدم مثبطات الفوسفوديستراز (PDE)، مثل البنتوكسيفيلين (PTX)، كعوامل دوائية لتعزيز حركة الحيوانات المنوية في التكنولوجيا الإنجابية المساعدة (ART)، وذلك بشكل أساسي للمساعدة في اختيار الحيوانات المنوية القابلة للحياة في قذف الحيوانات المنوية الوهنية والحيوانات المنوية الخصية، قبل حقن الحيوانات المنوية داخل الهيولى (ICSI). ومع ذلك، تم الإبلاغ عن أن PTX يحفز تفاعل الجسيم النهائى المبكر (AR)، ويمارس تأثيرات سامة على وظيفة البويضة وتطور الجنين المبكر. بالإضافة إلى ذلك، تشير الدراسات الملزمة في المختبر وكذلك الطاقة الحرة الملزمة الحاسوبية (ΔGbind) إلى أن PTX يُظهر ارتباطًا ضعيفًا بإفرازات PDEs للحيوانات المنوية، مما يشير إلى وجود مجال للتحسين. بهدف الحد من الآثار الضارة وتعزيز حركة الحيوانات المنوية، قمنا بتصميم ودراسة نظائر PTX. استخدام هيكل موجه في نهج السيليكو ومن خلال النظر في الخصائص الفيزيائية والكيميائية لجيب الربط من PDEs، نظائرها المصممة من PTX. في تقييمات السيليكو، أشارت إلى أن نظائر PTX ترتبط بشكل أكثر إحكامًا بـ PDEs وتشكل مجمعات مستقرة. على وجه الخصوص، أظهر التقييم خارج الجسم الحي للحيوانات المنوية المعالجة بأحد نظائر PTX (PTXm -1)، تأثيرًا مفيدًا مشابهًا في تركيز أبطأ بكثير AR، وسلامة أعلى للحمض النووي وطول عمر الحيوانات المنوية وجودة جنين فائقة. يُقترح أن يكون PTXm -1 عاملًا دوائيًا أفضل لـ ART من PTX لتعزيز وظيفة الحيوانات المنوية.

Translated Description (French)

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase (PDE), tels que la pentoxifylline (PTX), sont utilisés comme agents pharmacologiques pour améliorer la motilité des spermatozoïdes dans la technologie de procréation assistée (TAR), principalement pour faciliter la sélection de spermatozoïdes viables dans les éjaculats asthénozoospermiques et les spermatozoïdes testiculaires, avant l'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes (ICSI). Cependant, il est rapporté que la PTX induit une réaction acrosomique prématurée (RA) et exerce des effets toxiques sur la fonction ovocytaire et le développement embryonnaire précoce. De plus, des études de liaison in vitro ainsi que l'énergie libre de liaison computationnelle (ΔGbind) suggèrent que PTX présente une faible liaison aux PDE des spermatozoïdes, ce qui indique une marge d'amélioration. Dans le but de réduire les effets indésirables et d'améliorer la motilité des spermatozoïdes, nous avons conçu et étudié des analogues de PTX. En utilisant une approche in silico guidée par la structure et en considérant les propriétés physico-chimiques de la poche de liaison des PDE, des analogues conçus de PTX. Les évaluations in silico ont indiqué que les analogues de PTX se lient plus étroitement aux PDE et forment des complexes stables. En particulier, l'évaluation ex vivo des spermatozoïdes traités avec l'un des analogues de PTX (PTXm-1) a montré un effet bénéfique comparable à des concentrations beaucoup plus faibles - AR plus faible, intégrité de l'ADN plus élevée et longévité prolongée des spermatozoïdes et qualité embryonnaire supérieure. PTXm-1 est proposé pour être un meilleur agent pharmacologique pour la TAR que PTX pour L'amélioration de la fonction spermatique.

Translated Description (Spanish)

Los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE), como la pentoxifilina (PTX), se utilizan como agentes farmacológicos para mejorar la motilidad de los espermatozoides en la tecnología de reproducción asistida (tra), principalmente para ayudar a la selección de espermatozoides viables en eyaculados astenozoospérmicos y espermatozoides testiculares, antes de la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI). Sin embargo, se informa que PTX induce una reacción prematura del acrosoma (AR) y ejerce efectos tóxicos sobre la función de los ovocitos y el desarrollo temprano del embrión. Además, los estudios de unión in vitro, así como la energía libre de unión computacional (ΔGbind) sugieren que PTX exhibe una unión débil a las PDE de esperma, lo que indica un margen de mejora. Con el objetivo de reducir los efectos adversos y mejorar la motilidad de los espermatozoides, diseñamos y estudiamos análogos de PTX. Utilizando un enfoque in silico guiado por la estructura y considerando las propiedades fisicoquímicas del bolsillo de unión de las PDE, se diseñaron análogos de PTX. Las evaluaciones in silico indicaron que los análogos de PTX se unen más estrechamente a las PDE y forman complejos estables. En particular, la evaluación ex vivo de los espermatozoides tratados con uno de los análogos de PTX (PTXm-1) mostró un efecto beneficioso comparable a una concentración mucho menor: AR más lento, mayor integridad del ADN y longevidad prolongada de los espermatozoides y calidad embrionaria superior. Se propone que PTXm-1 es un mejor agente farmacológico para el tar que PTX para la mejora de la función espermática.

Files

s41598-021-91636-y.pdf.pdf

Files (4.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:052f50ab187bf302e5d7d2ac2f456904
4.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
إعادة التصميم القائم على البنية لنظائر البنتوكسيفيلين مقابل الفوسفوديسترازات الانتقائية لتعديل الكفاءة الوظيفية للحيوانات المنوية لتقنيات الإنجاب المساعدة
Translated title (French)
Refonte structurale des analogues de la pentoxifylline contre les phosphodiestérases sélectives pour moduler la compétence fonctionnelle du sperme pour les technologies de procréation assistée
Translated title (Spanish)
Rediseño basado en la estructura de análogos de pentoxifilina contra fosfodiesterasas selectivas para modular la competencia funcional de los espermatozoides para tecnologías de reproducción asistida

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3171384822
DOI
10.1038/s41598-021-91636-y

Is supplement to
https://openalex.org/W4376103082 (Other)
https://openalex.org/W4323971768 (Other)
https://openalex.org/W3032783076 (Other)
https://openalex.org/W2397182696 (Other)
https://openalex.org/W2152051513 (Other)
https://openalex.org/W2134305003 (Other)
https://openalex.org/W2040381528 (Other)
https://openalex.org/W2005308362 (Other)
https://openalex.org/W1991942108 (Other)
https://openalex.org/W106543263 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
India

References

  • https://openalex.org/W158637519
  • https://openalex.org/W1929567634
  • https://openalex.org/W1968012988
  • https://openalex.org/W1974744486
  • https://openalex.org/W1976909428
  • https://openalex.org/W1979555122
  • https://openalex.org/W1983438833
  • https://openalex.org/W1993084086
  • https://openalex.org/W1997352429
  • https://openalex.org/W2007937891
  • https://openalex.org/W2008131578
  • https://openalex.org/W2010898616
  • https://openalex.org/W2022075398
  • https://openalex.org/W2022333799
  • https://openalex.org/W2047458612
  • https://openalex.org/W2056728757
  • https://openalex.org/W2064326253
  • https://openalex.org/W2069183110
  • https://openalex.org/W2073649262
  • https://openalex.org/W2076068862
  • https://openalex.org/W2079195963
  • https://openalex.org/W2097146362
  • https://openalex.org/W2120324059
  • https://openalex.org/W2132124951
  • https://openalex.org/W2133363610
  • https://openalex.org/W2135779754
  • https://openalex.org/W2136577185
  • https://openalex.org/W2147798729
  • https://openalex.org/W2152060247
  • https://openalex.org/W2156999671
  • https://openalex.org/W2157743162
  • https://openalex.org/W2189955651
  • https://openalex.org/W2208775284
  • https://openalex.org/W2273389178
  • https://openalex.org/W2290720113
  • https://openalex.org/W2302622893
  • https://openalex.org/W2517415615
  • https://openalex.org/W2556912380
  • https://openalex.org/W2754095052
  • https://openalex.org/W2758967233
  • https://openalex.org/W2766239875
  • https://openalex.org/W2770616154
  • https://openalex.org/W2777885316
  • https://openalex.org/W2895342017
  • https://openalex.org/W2912818999
  • https://openalex.org/W3043135743
  • https://openalex.org/W3110173917
  • https://openalex.org/W3111374261
  • https://openalex.org/W3113347365