Published June 13, 2019
| Version v1
Publication
Open
Vimentin activation in early apoptotic cancer cells errands survival pathways during DNA damage inducer CPT treatment in colon carcinoma model
Creators
- 1. Academy of Scientific and Innovative Research
- 2. Indian Institute of Integrative Medicine
- 3. Centre for Cellular and Molecular Biology
- 4. Shri Mata Vaishno Devi University
Description
Abstract Epithelial to mesenchymal transitions (EMT) is a preparatory process for cancer cells to attain motility and further metastasis to distant sites. Majority of DNA damaging drugs have shown to develop EMT as one of the major mechanisms to attain drug resistance. Here we sought to understand the resistance/survival instincts of cancer cells during initial phase of drug treatment. We provide a tangible evidence of stimulation of EMT factors in Apc knockout colorectal carcinoma model. Our results implied that CPT-treated Apc knockout cohorts depicted increased pro-invasive and pro-survival factors (Vimentin/p ser38 Vimentin & NFκB). Moreover, by cell sorting experiment, we have observed the expression of Vimentin in early apoptotic cells (AnnexinV positive) from 36 to 48 h of CPT treatment. We also observed the expression of chimeric Sec-AnnexinV-mvenus protein in migrated cells on transwell membrane recapitulating signatures of early apoptosis. Notably, induction of Vimentin-mediated signaling (by CPT) delayed apoptosis progression in cells conferring survival responses by modulating the promoter activity of NFκB. Furthermore, our results unveiled a novel link between Vimentin and ATM signaling, orchestrated via binding interaction between Vimentin and ATM kinase. Finally, we observed a significant alteration of crypt-villus morphology upon combination of DIM (EMT inhibitor) with CPT nullified the background EMT signals thus improving the efficacy of the DNA damaging agent. Thus, our findings revealed a resistance strategy of cancer cells within a very initial period of drug treatment by activating EMT program, which hinders the cancer cells to achieve later phases of apoptosis thus increasing the chances of early migration.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
التحولات الظهارية التجريدية إلى التحولات الوسيطة (EMT) هي عملية تحضيرية للخلايا السرطانية لتحقيق الحركة والمزيد من الانبثاث إلى مواقع بعيدة. أظهرت غالبية الأدوية الضارة بالحمض النووي أنها تطور فريق الطوارئ الطبي الدولي كواحدة من الآليات الرئيسية لتحقيق مقاومة الأدوية. هنا سعينا إلى فهم غرائز المقاومة/البقاء للخلايا السرطانية خلال المرحلة الأولية من العلاج بالعقاقير. نحن نقدم دليلاً ملموسًا على تحفيز عوامل فريق الطوارئ الطبي الدولي في نموذج سرطان القولون والمستقيم APC بالضربة القاضية. تشير نتائجنا إلى أن مجموعات الضربة القاضية APC المعالجة بـ CPT صورت زيادة في العوامل المؤيدة للغزو والمؤيدة للبقاء على قيد الحياة (Vimentin/p ser38 Vimentin & NFκB). علاوة على ذلك، من خلال تجربة فرز الخلايا، لاحظنا تعبير فيمنتين في الخلايا الاستماتة المبكرة (الملحق الخامس إيجابي) من 36 إلى 48 ساعة من علاج CPT. لاحظنا أيضًا التعبير عن بروتين Sec - AnnexinV -venus الخيمري في الخلايا المهاجرة على غشاء transwell الذي يلخص توقيعات الاستماتة المبكرة. ومن الجدير بالذكر أن حث الإشارات بوساطة فيمنتين (بواسطة CPT) أدى إلى تأخير تقدم موت الخلايا المبرمج في الخلايا التي تمنح استجابات البقاء على قيد الحياة من خلال تعديل نشاط المروج لـ NFκB. علاوة على ذلك، كشفت نتائجنا عن رابط جديد بين إشارات فيمنتين وأجهزة الصراف الآلي، تم تنسيقه عبر تفاعل ملزم بين فيمنتين وأجهزة الصراف الآلي كيناز. أخيرًا، لاحظنا تغييرًا كبيرًا في مورفولوجيا الزغابات الخبيثة عند الجمع بين DIM (مثبط EMT) مع CPT الذي أبطل إشارات EMT الخلفية وبالتالي تحسين فعالية العامل المدمر للحمض النووي. وبالتالي، كشفت النتائج التي توصلنا إليها عن استراتيجية مقاومة الخلايا السرطانية خلال فترة أولية جدًا من العلاج الدوائي من خلال تنشيط برنامج EMT، مما يعوق الخلايا السرطانية عن تحقيق مراحل لاحقة من موت الخلايا المبرمج وبالتالي زيادة فرص الهجرة المبكرة.Translated Description (French)
Résumé Les transitions épithéliales à mésenchymateuses (EMT) sont un processus préparatoire permettant aux cellules cancéreuses d'atteindre la motilité et d'autres métastases vers des sites distants. La majorité des médicaments endommageant l'ADN ont montré qu'ils développaient l'EMT comme l'un des principaux mécanismes pour atteindre la résistance aux médicaments. Ici, nous avons cherché à comprendre les instincts de résistance/survie des cellules cancéreuses pendant la phase initiale du traitement médicamenteux. Nous fournissons des preuves tangibles de la stimulation des facteurs EMT dans le modèle de carcinome colorectal knock-out Apc. Nos résultats impliquaient que les cohortes knock-out Apc traitées par CPT représentaient une augmentation des facteurs pro-invasifs et pro-survie (Vimentin/p ser38 Vimentin & NFκB). Par ailleurs, par expérience de tri cellulaire, nous avons observé l'expression de la Vimentine dans les cellules apoptotiques précoces (AnnexinV positif) de 36 à 48 h de traitement CPT. Nous avons également observé l'expression de la protéine chimérique Sec-AnnexinV-mvenus dans les cellules migrées sur la membrane de transwell récapitulant les signatures de l'apoptose précoce. Notamment, l'induction de la signalisation médiée par la Vimentine (par CPT) a retardé la progression de l'apoptose dans les cellules conférant des réponses de survie en modulant l'activité promotrice de NFκB. De plus, nos résultats ont dévoilé un nouveau lien entre la Vimentine et la signalisation ATM, orchestré via une interaction de liaison entre la Vimentine et la kinase ATM. Enfin, nous avons observé une altération significative de la morphologie des crypto-villosités lors de la combinaison du DIM (inhibiteur de l'EMT) avec le CPT annulant les signaux EMT de fond, améliorant ainsi l'efficacité de l'agent endommageant l'ADN. Ainsi, nos résultats ont révélé une stratégie de résistance des cellules cancéreuses dans une période très initiale de traitement médicamenteux en activant le programme EMT, ce qui empêche les cellules cancéreuses d'atteindre des phases ultérieures d'apoptose augmentant ainsi les chances de migration précoce.Translated Description (Spanish)
Resumen Las transiciones epiteliales a mesenquimales (EMT) son un proceso preparatorio para que las células cancerosas alcancen la motilidad y la metástasis adicional a sitios distantes. La mayoría de los medicamentos que dañan el ADN han demostrado desarrollar EMT como uno de los principales mecanismos para lograr la resistencia a los medicamentos. Aquí buscamos comprender los instintos de resistencia/supervivencia de las células cancerosas durante la fase inicial del tratamiento farmacológico. Proporcionamos una evidencia tangible de la estimulación de los factores EMT en el modelo de carcinoma colorrectal con inactivación de Apc. Nuestros resultados implicaron que las cohortes de inactivación de Apc tratadas con CPT representaron un aumento de los factores pro-invasivos y pro-supervivencia (Vimentin/p ser38 Vimentin y NFκB). Además, mediante el experimento de clasificación celular, hemos observado la expresión de vimentina en células apoptóticas tempranas (Anexina V positiva) de 36 a 48 h de tratamiento con CPT. También observamos la expresión de la proteína quimérica Sec-AnnexinV-mvenus en células migradas en la membrana transwell recapitulando firmas de apoptosis temprana. En particular, la inducción de la señalización mediada por vimentina (por CPT) retrasó la progresión de la apoptosis en las células que confieren respuestas de supervivencia mediante la modulación de la actividad promotora de NFκB. Además, nuestros resultados revelaron un vínculo novedoso entre la vimentina y la señalización ATM, orquestado a través de la interacción de unión entre la vimentina y la quinasa ATM. Finalmente, observamos una alteración significativa de la morfología de la cripta-vellosidad tras la combinación de DIM (inhibidor de EMT) con CPT que anuló las señales de fondo de EMT, mejorando así la eficacia del agente dañino del ADN. Por lo tanto, nuestros hallazgos revelaron una estrategia de resistencia de las células cancerosas dentro de un período muy inicial de tratamiento farmacológico mediante la activación del programa EMT, lo que dificulta que las células cancerosas logren fases posteriores de apoptosis, lo que aumenta las posibilidades de migración temprana.Files
s41419-019-1690-2.pdf.pdf
Files
(4.2 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:215ae4a5220f86c2ce17f5f5225e1b49
|
4.2 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تنشيط فيمنتين في الخلايا السرطانية الاستماتة المبكرة يحول مسارات البقاء على قيد الحياة أثناء تلف الحمض النووي محفز العلاج المعرفي السلوكي في نموذج سرطان القولون
- Translated title (French)
- L'activation de la vimentine dans les cellules cancéreuses apoptotiques précoces modifie les voies de survie pendant le traitement CPT de l'inducteur de dommages à l'ADN dans le modèle de carcinome du côlon
- Translated title (Spanish)
- La activación de la vimentina en las células cancerosas apoptóticas tempranas modifica las vías de supervivencia durante el tratamiento con CPT inductor del daño en el ADN en el modelo de carcinoma de colon
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2952842834
- DOI
- 10.1038/s41419-019-1690-2
References
- https://openalex.org/W1523835578
- https://openalex.org/W1863574466
- https://openalex.org/W1931794171
- https://openalex.org/W1965157031
- https://openalex.org/W1966834115
- https://openalex.org/W1976669514
- https://openalex.org/W1979988883
- https://openalex.org/W1995097523
- https://openalex.org/W1998166198
- https://openalex.org/W2007662857
- https://openalex.org/W2008757142
- https://openalex.org/W2013241912
- https://openalex.org/W2014331589
- https://openalex.org/W2028517712
- https://openalex.org/W2033012486
- https://openalex.org/W2039197945
- https://openalex.org/W2044166463
- https://openalex.org/W2064717188
- https://openalex.org/W2064937340
- https://openalex.org/W2080961798
- https://openalex.org/W2086250036
- https://openalex.org/W2088633231
- https://openalex.org/W2096024448
- https://openalex.org/W2100751052
- https://openalex.org/W2103324798
- https://openalex.org/W2106190585
- https://openalex.org/W2109998353
- https://openalex.org/W2117978194
- https://openalex.org/W2125906593
- https://openalex.org/W2127764343
- https://openalex.org/W2135715423
- https://openalex.org/W2136633018
- https://openalex.org/W2142194481
- https://openalex.org/W2144137673
- https://openalex.org/W2151252396
- https://openalex.org/W2153466677
- https://openalex.org/W2154589460
- https://openalex.org/W2160779087
- https://openalex.org/W2179971431
- https://openalex.org/W2258531487
- https://openalex.org/W2274106006
- https://openalex.org/W2280923709
- https://openalex.org/W2281629727
- https://openalex.org/W2500192509
- https://openalex.org/W2521799152
- https://openalex.org/W2586018014
- https://openalex.org/W2606001457
- https://openalex.org/W2613918405
- https://openalex.org/W2749860745
- https://openalex.org/W4256062813