Published May 22, 2023
| Version v1
Publication
Open
Trimethylamine N-oxide impairs β-cell function and glucose tolerance
Creators
- 1. Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College
- 2. Academy of Medical Sciences
- 3. King University
- 4. Peking University
- 5. Institute of Molecular Medicine
- 6. Tianjin First Center Hospital
- 7. Tianjin Medical University
- 8. Center for Life Sciences
Description
Abstract β-cell dysfunction, manifested as impaired glucose-stimulated insulin secretion (GSIS), and β-cell loss, presented as dedifferentiation, inhibited transcriptional identity and death, are the hallmarks of type 2 diabetes. Trimethylamine N-oxide (TMAO), a gut microbiota metabolite, has been shown to play a role in cardiovascular disease. Here, we found that plasma TMAO levels are elevated in both diabetic mice and subjects and that TMAO at a similar concentration of diabetes could directly decrease β-cell GSIS in both MIN6 cells and primary islets from mice or humans. Elevation of TMAO levels through choline diet feeding impairs GSIS, β-cell proportion, and glucose tolerance. Inhibition of TMAO production through either genetic knockdown or antisense oligomers of Fmo3, the TMAO-producing enzyme, improves β-cell GSIS, β-cell proportion, and glucose tolerance in both db/db and choline diet-fed mice. Mechanistically, TMAO inhibits calcium transients through Serca2. Additionally, long-term TMAO exposure promotes β-cell ER stress, dedifferentiation, and apoptosis and inhibits β-cell transcriptional identity. These observations elucidate a novel role for TMAO in β-cell dysfunction and maintenance, and inhibition of TMAO could be a new approach for the treatment of type 2 diabetes.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعتبر الخلل الوظيفي للخلايا بيتا، الذي يتجلى في ضعف إفراز الأنسولين المحفز بالجلوكوز (GSIS)، وفقدان الخلايا بيتا، الذي يتم تقديمه على أنه عدم تمايز، وتثبيط الهوية النصية والوفاة، من السمات المميزة لمرض السكري من النوع 2. وقد ثبت أن ثلاثي ميثيل أمين أكسيد النيتروجين (TMAO)، وهو مستقلب بكتيريا الأمعاء، يلعب دورًا في أمراض القلب والأوعية الدموية. هنا، وجدنا أن مستويات TMAO في البلازما مرتفعة في كل من الفئران المصابة بالسكري والمشاركين وأن TMAO بتركيز مماثل من مرض السكري يمكن أن يقلل بشكل مباشر من GSIS خلايا بيتا في كل من خلايا MIN6 والجزر الأولية من الفئران أو البشر. يؤدي ارتفاع مستويات TMAO من خلال التغذية بحمية الكولين إلى إضعاف GSIS ونسبة خلايا بيتا وتحمل الجلوكوز. يؤدي تثبيط إنتاج TMAO من خلال الضربة القاضية الوراثية أو الأوليغومرات المضادة للمعنى من Fmo3، الإنزيم المنتج لـ TMAO، إلى تحسين GSIS للخلية بيتا، ونسبة بيتا للخلايا، وتحمل الجلوكوز في كل من الفئران التي تتغذى على نظام غذائي من الديسيبل/الديسيبل والكولين. من الناحية الميكانيكية، يمنع TMAO انتقال الكالسيوم من خلال Serca2. بالإضافة إلى ذلك، فإن التعرض لـ TMAO على المدى الطويل يعزز إجهاد ER للخلايا بيتا، وإزالة التمايز، وموت الخلايا المبرمج ويثبط هوية نسخ الخلايا بيتا. توضح هذه الملاحظات دورًا جديدًا لـ TMAO في خلل وظائف خلايا بيتا وصيانتها، وقد يكون تثبيط TMAO نهجًا جديدًا لعلاج مرض السكري من النوع 2.Translated Description (French)
Un dysfonctionnement abstrait des cellules β, se manifestant par une altération de la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose (GSIS), et une perte de cellules β, présentée comme une dédifférenciation, une inhibition de l'identité transcriptionnelle et la mort, sont les caractéristiques du diabète de type 2. Il a été démontré que le N-oxyde de triméthylamine (TMAO), un métabolite du microbiote intestinal, joue un rôle dans les maladies cardiovasculaires. Ici, nous avons constaté que les taux plasmatiques de TMAO sont élevés chez les souris et les sujets diabétiques et que le TMAO à une concentration similaire de diabète pourrait directement diminuer le GSIS des cellules β dans les cellules MIN6 et les îlots primaires de souris ou d'humains. L'élévation des taux de TMAO par l'alimentation à base de choline altère le GSIS, la proportion de cellules β et la tolérance au glucose. L'inhibition de la production de TMAO par la réduction génétique ou les oligomères antisens de Fmo3, l'enzyme productrice de TMAO, améliore le GSIS des cellules β, la proportion de cellules β et la tolérance au glucose chez les souris nourries à la fois par db/db et par choline. Mécaniquement, la TMAO inhibe les transitoires calciques via Serca2. De plus, l'exposition à long terme à la TMAO favorise le stress, la dédifférenciation et l'apoptose des RE des cellules β et inhibe l'identité transcriptionnelle des cellules β. Ces observations élucident un nouveau rôle de la TMAO dans le dysfonctionnement et le maintien des cellules β, et l'inhibition de la TMAO pourrait être une nouvelle approche pour le traitement du diabète de type 2.Translated Description (Spanish)
La disfunción de las células β, manifestada como alteración de la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), y la pérdida de células β, presentada como desdiferenciación, inhibición de la identidad transcripcional y muerte, son las características de la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que el N-óxido de trimetilamina (TMAO), un metabolito de la microbiota intestinal, desempeña un papel en las enfermedades cardiovasculares. Aquí, encontramos que los niveles plasmáticos de TMAO están elevados tanto en ratones diabéticos como en sujetos y que TMAO a una concentración similar de diabetes podría disminuir directamente la GSIS de células β tanto en células MIN6 como en islotes primarios de ratones o humanos. La elevación de los niveles de TMAO a través de la alimentación con dieta de colina afecta la GSIS, la proporción de células β y la tolerancia a la glucosa. La inhibición de la producción de TMAO a través de la atenuación genética u oligómeros antisentido de Fmo3, la enzima productora de TMAO, mejora la GSIS de células β, la proporción de células β y la tolerancia a la glucosa en ratones alimentados con dieta db/db y colina. Mecánicamente, TMAO inhibe los transitorios de calcio a través de Serca2. Además, la exposición a TMAO a largo plazo promueve el estrés, la desdiferenciación y la apoptosis del ER de las células β e inhibe la identidad transcripcional de las células β. Estos hallazgos aclaran un papel novedoso de la TMAO en la disfunción y el mantenimiento de las células β, y la inhibición de la TMAO podría ser un nuevo enfoque para el tratamiento de la diabetes tipo 2.Files
latest.pdf.pdf
Files
(9.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:27266287cdaec75bf5c42b57570b0c91
|
9.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يضعف ثلاثي ميثيل أمين أكسيد النيتروجين وظيفة خلايا بيتا وتحمل الجلوكوز
- Translated title (French)
- Le N-oxyde de triméthylamine altère la fonction des cellules β et la tolérance au glucose
- Translated title (Spanish)
- El N-óxido de trimetilamina altera la función de las células β y la tolerancia a la glucosa
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4377195862
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-2465481/v1