Published October 13, 2021 | Version v1
Publication Open

Targeted Inhibition of Fibroblast Growth Factor Receptor 1-GLI Through AZD4547 and GANT61 Modulates Breast Cancer Progression

Creators

  • 1. Texas A&M University
  • 2. Shaheed Zulfiqar Ali Bhutto Institute of Science and Technology
  • 3. COMSATS University Islamabad
  • 4. Rawalpindi Medical University
  • 5. Bursa Uludağ Üni̇versi̇tesi̇
  • 6. Jazan University
  • 7. King Abdulaziz University
  • 8. King Abdullah Medical City
  • 9. M.J.P. Rohilkhand University

Description

The underlying mechanism of fibroblast growth factor receptor 1 (FGFR1) mediated carcinogenesis is still not fully understood. For instance, FGFR1 upregulation leads to endocrine therapy resistance in breast cancer patients. The current study aimed to identify FGFR1-linked genes to devise improved therapeutic strategies. RNA-seq and microarray expression data of 1,425 breast cancer patients from two independent cohorts were downloaded for the analysis. Gene Set Enrichment Analysis (GSEA) was performed to identify differentially expressed pathways associated with FGFR1 expression. Validation was done using 150 fresh tumor biopsy samples of breast cancer patients. The clinical relevance of mRNA and protein expression of FGFR1 and its associated genes were also evaluated in mouse embryonic fibroblasts (MEFs) and breast cancer cell line (MDA-MB-231). Furthermore, MDA-MB-231 cell line was treated with AZD4547 and GANT61 to identify the probable role of FGFR1 and its associated genes on cells motility and invasion. According to GSEA results, SHH pathway genes were significantly upregulated in FGFR1 patients in both discovery cohorts of breast cancer. Statistical analyses using both discovery cohorts and 150 fresh biopsy samples revealed strong association of FGFR1 and GLI1, a member of SHH pathway. The increase in the expression of these molecules was associated with poor prognosis, lymph node involvement, late stage, and metastasis. Combined exposures to AZD4547 (FGFR1 inhibitor) and GANT61 (GLI1 inhibitor) significantly reduced cell proliferation, cell motility, and invasion, suggesting molecular crosstalk in breast cancer progression and metastasis. A strong positive feedback mechanism between FGFR1-GLI1 axis was observed, which significantly increased cell proliferation and metastasis. Targeting FGFR1-GLI1 simultaneously will significantly improve the prognosis of breast cancer in patients.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

لا تزال الآلية الأساسية لمستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية 1 (FGFR1) غير مفهومة تمامًا. على سبيل المثال، تؤدي زيادة تنظيم FGFR1 إلى مقاومة علاج الغدد الصماء لدى مرضى سرطان الثدي. تهدف الدراسة الحالية إلى تحديد الجينات المرتبطة بـ FGFR1 لوضع استراتيجيات علاجية محسنة. تم تنزيل بيانات تعبير RNA - seq و microarray لـ 1425 مريضًا بسرطان الثدي من مجموعتين مستقلتين للتحليل. تم إجراء تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA) لتحديد المسارات المعبر عنها بشكل مختلف والمرتبطة بتعبير FGFR1. تم التحقق باستخدام 150 عينة خزعة ورم جديدة لمرضى سرطان الثدي. كما تم تقييم الأهمية السريرية للحمض النووي الريبوزي المرسال والتعبير البروتيني لـ FGFR1 والجينات المرتبطة به في الخلايا الليفية الجنينية للفئران (MEFs) وخط خلايا سرطان الثدي (MDA - MB -231). علاوة على ذلك، تمت معالجة خط الخلية MDA - MB -231 باستخدام AZD4547 و GANT61 لتحديد الدور المحتمل لـ FGFR1 والجينات المرتبطة به في حركة الخلايا وغزوها. وفقًا لنتائج GSEA، تم تنظيم جينات مسار SHH بشكل كبير في مرضى FGFR1 في كل من مجموعات اكتشاف سرطان الثدي. كشفت التحليلات الإحصائية باستخدام كل من مجموعات الاكتشاف و 150 عينة خزعة جديدة عن ارتباط قوي بين FGFR1 و GLI1، وهو عضو في مسار SHH. ارتبطت الزيادة في التعبير عن هذه الجزيئات بسوء التشخيص، ومشاركة العقدة الليمفاوية، والمرحلة المتأخرة، والانبثاث. قلل التعرض المشترك لـ AZD4547 (مثبط FGFR1) و GANT61 (مثبط GLI1) بشكل كبير من تكاثر الخلايا وحركتها وغزوها، مما يشير إلى تقاطع جزيئي في تطور سرطان الثدي والانبثاث. لوحظ وجود آلية تغذية راجعة إيجابية قوية بين محور FGFR1 - GLI1، مما أدى إلى زيادة كبيرة في تكاثر الخلايا والانبثاث. إن استهداف FGFR1 - GLI1 في وقت واحد سيحسن بشكل كبير من تشخيص سرطان الثدي لدى المرضى.

Translated Description (French)

Le mécanisme sous-jacent de la carcinogenèse médiée par le récepteur 1 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR1) n'est toujours pas entièrement compris. Par exemple, la régulation positive du FGFR1 entraîne une résistance à l'endocrinothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein. La présente étude visait à identifier les gènes liés au FGFR1 afin de concevoir des stratégies thérapeutiques améliorées. Les données d'expression de l'ARN-seq et des microréseaux de 1 425 patientes atteintes de cancer du sein provenant de deux cohortes indépendantes ont été téléchargées pour l'analyse. L'analyse de l'enrichissement de l'ensemble des gènes (GSEA) a été réalisée pour identifier les voies d'expression différentielle associées à l'expression de FGFR1. La validation a été effectuée à l'aide de 150 échantillons de biopsie tumorale frais de patientes atteintes d'un cancer du sein. La pertinence clinique de l'ARNm et de l'expression protéique de FGFR1 et de ses gènes associés a également été évaluée dans les fibroblastes embryonnaires de souris (MEF) et la lignée cellulaire du cancer du sein (MDA-MB-231). De plus, la lignée cellulaire MDA-MB-231 a été traitée avec AZD4547 et GANT61 pour identifier le rôle probable de FGFR1 et de ses gènes associés sur la motilité et l'invasion des cellules. Selon les résultats de la GSEA, les gènes de la voie SHH étaient significativement régulés à la hausse chez les patients FGFR1 dans les deux cohortes de découverte du cancer du sein. Des analyses statistiques utilisant à la fois des cohortes de découverte et 150 échantillons de biopsie frais ont révélé une forte association de FGFR1 et de GLI1, un membre de la voie SHH. L'augmentation de l'expression de ces molécules était associée à un mauvais pronostic, à une atteinte des ganglions lymphatiques, à un stade avancé et à des métastases. L'exposition combinée à l'AZD4547 (inhibiteur du FGFR1) et au GANT61 (inhibiteur du GLI1) a significativement réduit la prolifération cellulaire, la motilité cellulaire et l'invasion, suggérant une diaphonie moléculaire dans la progression du cancer du sein et les métastases. Un fort mécanisme de rétroaction positive entre l'axe FGFR1-GLI1 a été observé, ce qui a significativement augmenté la prolifération cellulaire et les métastases. Cibler simultanément FGFR1-GLI1 améliorera considérablement le pronostic du cancer du sein chez les patientes.

Translated Description (Spanish)

El mecanismo subyacente de la carcinogénesis mediada por el receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1) aún no se comprende completamente. Por ejemplo, la regulación positiva de FGFR1 conduce a la resistencia a la terapia endocrina en pacientes con cáncer de mama. El estudio actual tuvo como objetivo identificar los genes ligados a FGFR1 para diseñar estrategias terapéuticas mejoradas. Los datos de expresión de ARN-seq y micromatrices de 1425 pacientes con cáncer de mama de dos cohortes independientes se descargaron para el análisis. Se realizó un análisis de enriquecimiento de conjuntos de genes (GSEA) para identificar las vías expresadas diferencialmente asociadas con la expresión de FGFR1. La validación se realizó utilizando 150 muestras frescas de biopsia tumoral de pacientes con cáncer de mama. La relevancia clínica del ARNm y la expresión de proteínas de FGFR1 y sus genes asociados también se evaluó en fibroblastos embrionarios de ratón (MEF) y en la línea celular de cáncer de mama (MDA-MB-231). Además, la línea celular MDA-MB-231 se trató con AZD4547 y GANT61 para identificar el papel probable de FGFR1 y sus genes asociados en la motilidad e invasión celular. De acuerdo con los resultados de GSEA, los genes de la vía SHH estaban significativamente regulados al alza en pacientes con FGFR1 en ambas cohortes de descubrimiento de cáncer de mama. Los análisis estadísticos que utilizaron cohortes de descubrimiento y 150 muestras de biopsia recientes revelaron una fuerte asociación de FGFR1 y GLI1, un miembro de la vía SHH. El aumento en la expresión de estas moléculas se asoció con un mal pronóstico, afectación de los ganglios linfáticos, etapa tardía y metástasis. Las exposiciones combinadas a AZD4547 (inhibidor de FGFR1) y GANT61 (inhibidor de GLI1) redujeron significativamente la proliferación celular, la motilidad celular y la invasión, lo que sugiere una interferencia molecular en la progresión y metástasis del cáncer de mama. Se observó un fuerte mecanismo de retroalimentación positiva entre el eje FGFR1-GLI1, que aumentó significativamente la proliferación celular y la metástasis. Dirigirse a FGFR1-GLI1 simultáneamente mejorará significativamente el pronóstico del cáncer de mama en pacientes.

Files

pdf.pdf

Files (1.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:608e0bf5992500ba6601b19f9fb0051c
1.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التثبيط المستهدف لمستقبلات عامل نمو الخلايا الليفية 1 - GLI من خلال AZD4547 و GANT61 يعدل تطور سرطان الثدي
Translated title (French)
L'inhibition ciblée du récepteur 1-GLI du facteur de croissance des fibroblastes par AZD4547 et GANT61 module la progression du cancer du sein
Translated title (Spanish)
La inhibición dirigida del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1-GLI a través de AZD4547 y GANT61 modula la progresión del cáncer de mama

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3207196708
DOI
10.3389/fcell.2021.758400

Is supplement to
https://openalex.org/W4302090160 (Other)
https://openalex.org/W2358034211 (Other)
https://openalex.org/W2357666146 (Other)
https://openalex.org/W2350492422 (Other)
https://openalex.org/W2269951243 (Other)
https://openalex.org/W2095813250 (Other)
https://openalex.org/W2076274660 (Other)
https://openalex.org/W2061391711 (Other)
https://openalex.org/W2029768316 (Other)
https://openalex.org/W1035102213 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Pakistan

References

  • https://openalex.org/W1982887112
  • https://openalex.org/W2027239974
  • https://openalex.org/W2035743945
  • https://openalex.org/W2054195724
  • https://openalex.org/W2102174623
  • https://openalex.org/W2113727201
  • https://openalex.org/W2120549635
  • https://openalex.org/W2130410032
  • https://openalex.org/W2139046059
  • https://openalex.org/W2261942004
  • https://openalex.org/W2275343763
  • https://openalex.org/W2292721782
  • https://openalex.org/W2374763778
  • https://openalex.org/W2581473153
  • https://openalex.org/W2595713273
  • https://openalex.org/W2783090040
  • https://openalex.org/W2869106999
  • https://openalex.org/W2925017918
  • https://openalex.org/W2943589671
  • https://openalex.org/W2948685669
  • https://openalex.org/W2965244954
  • https://openalex.org/W2980761687
  • https://openalex.org/W2995178739
  • https://openalex.org/W3012052621
  • https://openalex.org/W3133509869