Published January 17, 2012 | Version v1
Publication Open

Ischemic preconditioning reduces endoplasmic reticulum stress and upregulates hypoxia inducible factor-1α in ischemic kidney: the role of nitric oxide

Creators

  • 1. University of Monastir
  • 2. Institut d'Investigacions Biomèdiques de Barcelona
  • 3. Consejo Superior de Investigaciones Científicas

Description

Although recent studies indicate that renal ischemic preconditioning (IPC) protects the kidney from ischemia-reperfusion (I/R) injury, the precise protective mechanism remains unclear. In the current study, we investigated whether early IPC could upregulate hypoxia inducible transcription factor-1α (HIF-1α) expression and could reduce endoplasmic reticulum (ER) stress after renal I/R and whether pharmacological inhibition of nitric oxide (NO) production would abolish these protective effects.Kidneys of Wistar rats were subjected to 60 min of warm ischemia followed by 120 min of reperfusion (I/R group), or to 2 preceding cycles of 5 min ischemia and 5 min reperfusion (IPC group), or to intravenously injection of NG-nitro-L-arginine methylester (L-NAME, 5 mg/kg) 5 min before IPC (L-NAME+IPC group). The results of these experimental groups were compared to those of a sham-operated group. Sodium reabsorption rate, creatinine clearance, plasma lactate dehydrogenase (LDH) activity, tissues concentrations of malonedialdehyde (MDA), HIF-1α and nitrite/nitrate were determined. In addition, Western blot analyses were performed to identify the amounts of Akt, endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and ER stress parameters.IPC decreased cytolysis, lipid peroxidation and improved renal function. Parallelly, IPC enhanced Akt phosphorylation, eNOS, nitrite/nitrate and HIF-1α levels as compared to I/R group. Moreover, our results showed that IPC increased the relative amounts of glucose-regulated protein 78 (GRP78) and decreased those of RNA activated protein kinase (PKR)-like ER kinase (PERK), activating transcription factor 4 (ATF4) and TNF-receptor-associated factor 2 (TRAF2) as judged to I/R group. However, pre treatment with L-NAME abolished these beneficial effects of IPC against renal I/R insults.These findings suggest that early IPC protects kidney against renal I/R injury via reducing oxidative and ER stresses. These effects are associated with phosphorylation of Akt, eNOS activation and NO production contributing thus to HIF-1α stabilization. The beneficial impact of IPC was abolished when NO production is inhibited before IPC application.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

على الرغم من أن الدراسات الحديثة تشير إلى أن التكييف المسبق لنقص التروية الكلوية يحمي الكلى من إصابة نقص التروية، إلا أن آلية الحماية الدقيقة لا تزال غير واضحة. في الدراسة الحالية، قمنا بالتحقيق فيما إذا كان من الممكن أن تؤدي الوقاية من العدوى ومكافحتها المبكرة إلى زيادة تنظيم عامل النسخ القابل للحث على نقص الأكسجة - 1 α (HIF -1 α) ويمكن أن تقلل من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER) بعد الإدخال/الإخراج الكلوي وما إذا كان التثبيط الدوائي لإنتاج أكسيد النيتريك (NO) من شأنه أن يلغي هذه الآثار الوقائية. تعرضت كلى فئران ويستار إلى 60 دقيقة من نقص التروية الدافئة تليها 120 دقيقة من إعادة التروية (مجموعة الإدخال/الإخراج)، أو إلى دورتين سابقتين من 5 دقائق من نقص التروية و 5 دقائق من إعادة التروية (مجموعة الوقاية من العدوى ومكافحتها)، أو إلى الحقن الوريدي لـ NG - nitro - L - arginine methylester (L - NAME، 5 مجم/كجم) 5 دقائق قبل الوقاية من العدوى ومكافحتها (L - NAME + مجموعة الوقاية من العدوى ومكافحتها). تمت مقارنة نتائج هذه المجموعات التجريبية بنتائج مجموعة تعمل بشكل صوري. تم تحديد معدل إعادة امتصاص الصوديوم، وإزالة الكرياتينين، ونشاط نازعة هيدروجين اللاكتات في البلازما، وتركيزات أنسجة المالونيدالديهايد (MDA)، و HIF -1 α والنتريت/النترات. بالإضافة إلى ذلك، تم إجراء تحليلات لطخة غربية لتحديد كميات ACT، سينثيز أكسيد النيتريك البطاني (eNOS) ومعلمات الإجهاد ER.IPC انخفاض انحلال الخلايا، بيروكسيد الدهون وتحسين وظائف الكلى. وبالتوازي مع ذلك، عززت الوقاية من العدوى ومكافحتها مستويات الفسفرة والإينوس والنتريت/النترات و HIF -1 α مقارنة بمجموعة الإدخال/الإخراج. علاوة على ذلك، أظهرت نتائجنا أن الوقاية من العدوى ومكافحتها زادت من الكميات النسبية للبروتين المنظم للجلوكوز 78 (GRP78) وانخفضت تلك الخاصة بالبروتين المنشط بالحمض النووي الريبي (PKR)- مثل كيناز ER (PERK)، وعامل النسخ المنشط 4 (ATF4) والعامل 2 المرتبط بمستقبلات TNF (TRAF2) كما هو موضح في مجموعة I/R. ومع ذلك، فإن العلاج المسبق بـ L - NAME ألغى هذه الآثار المفيدة للوقاية من العدوى ومكافحتها ضد إهانات الإدخال/الإخراج الكلوي. وتشير هذه النتائج إلى أن الوقاية من العدوى ومكافحتها في وقت مبكر تحمي الكلى من إصابة الإدخال/الإخراج الكلوي عن طريق الحد من الإجهاد التأكسدي والضغط في حالات الطوارئ. ترتبط هذه التأثيرات بفسفرة AKT وتنشيط eNOS وعدم الإنتاج مما يساهم في استقرار HIF -1 α. تم إلغاء التأثير المفيد للتصنيف المرحلي المتكامل للبراءات عندما لم يتم تثبيط أي إنتاج قبل تطبيق التصنيف المرحلي المتكامل للبراءات.

Translated Description (French)

Bien que des études récentes indiquent que le préconditionnement ischémique rénal (IPC) protège le rein contre les lésions d'ischémie-reperfusion (I/R), le mécanisme de protection précis reste flou. Dans la présente étude, nous avons examiné si l'IPC précoce pouvait réguler à la hausse l'expression du facteur de transcription-1α inductible par l'hypoxie (HIF-1α) et pouvait réduire le stress du réticulum endoplasmique (RE) après l'I/R rénale et si l'inhibition pharmacologique de la production d'oxyde nitrique (NO) abolirait ces effets protecteurs. Les reins des rats Wistar ont été soumis à 60 min d'ischémie chaude suivie de 120 min de reperfusion (groupe I/R), ou à 2 cycles précédents d'ischémie de 5 min et de reperfusion de 5 min (groupe IPC), ou à une injection intraveineuse de méthylester de NG-nitro-L-arginine (L-NAME, 5 mg/kg) 5 min avant l'IPC (groupe L-NAME+IPC). Les résultats de ces groupes expérimentaux ont été comparés à ceux d'un groupe simulé. Le taux de réabsorption du sodium, la clairance de la créatinine, l'activité de la lactate déshydrogénase (LDH) plasmatique, les concentrations tissulaires de malonedialdehyde (MDA), de HIF-1α et de nitrite/nitrate ont été déterminés. En outre, des analyses par Western blot ont été effectuées pour identifier les quantités d'Akt, d'oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) et les paramètres de stress ER. IPC a diminué la cytolyse, la peroxydation lipidique et amélioré la fonction rénale. Parallèlement, l'IPC a amélioré les niveaux de phosphorylation d'Akt, d'eNOS, de nitrite/nitrate et de HIF-1α par rapport au groupe I/R. De plus, nos résultats ont montré que l'IPC augmentait les quantités relatives de la protéine 78 régulée par le glucose (GRP78) et diminuait celles de la protéine kinase activée par l'ARN (PKR)-comme la ER kinase (PERK), le facteur de transcription d'activation 4 (ATF4) et le facteur 2 associé au récepteur TNF (TRAF2) tel que jugé pour le groupe I/R. Cependant, le pré-traitement avec L-NAME a aboli ces effets bénéfiques de l'IPC contre les agressions rénales I/R. Ces résultats suggèrent que l'IPC précoce protège les reins contre les lésions rénales I/R en réduisant les stress oxydatifs et ER. Ces effets sont associés à la phosphorylation d'Akt, à l'activation d'eNOS et à la production de NO contribuant ainsi à la stabilisation de HIF-1α. L'impact bénéfique de la CIB a été supprimé lorsque la production de NO est inhibée avant l'application de la CIB.

Translated Description (Spanish)

Aunque estudios recientes indican que el preacondicionamiento isquémico renal (IPC) protege al riñón de lesiones por isquemia-reperfusión (I/R), el mecanismo de protección preciso sigue sin estar claro. En el estudio actual, investigamos si el IPC temprano podría regular positivamente la expresión del factor de transcripción inducible por hipoxia-1α (HIF-1α) y podría reducir el estrés del retículo endoplásmico (ER) después de la I/R renal y si la inhibición farmacológica de la producción de óxido nítrico (NO) aboliría estos efectos protectores. Los riñones de ratas Wistar se sometieron a 60 minutos de isquemia caliente seguidos de 120 minutos de reperfusión (grupo I/R), o a 2 ciclos anteriores de 5 minutos de isquemia y 5 minutos de reperfusión (grupo IPC), o a inyección intravenosa de NG-nitro-L-arginina metiléster (L-NAME, 5 mg/kg) 5 minutos antes del IPC (grupo L-NAME+IPC). Los resultados de estos grupos experimentales se compararon con los de un grupo operado de forma simulada. Se determinaron la tasa de reabsorción de sodio, el aclaramiento de creatinina, la actividad de lactato deshidrogenasa (LDH) en plasma, las concentraciones tisulares de malonedialdehído (MDA), HIF-1α y nitrito/nitrato. Además, se realizaron análisis de transferencia Western para identificar las cantidades de AKT, óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) y parámetros de estrés ER. IPC disminuyó la citólisis, la peroxidación lipídica y mejoró la función renal. Paralelamente, el IPC mejoró la fosforilación de Akt, eNOS, nitrito/nitrato y los niveles de HIF-1α en comparación con el grupo I/R. Además, nuestros resultados mostraron que IPC aumentó las cantidades relativas de proteína regulada por glucosa 78 (GRP78) y disminuyó las de proteína quinasa activada por ARN (PKR)similar a la quinasa ER (PERK), activando el factor de transcripción 4 (ATF4) y el factor asociado al receptor de TNF 2 (TRAF2) a juzgar por el grupo I/R. Sin embargo, el pretratamiento con L-NAME suprimió estos efectos beneficiosos de la IPC contra los ataques de I/R renal. Estos hallazgos sugieren que la IPC temprana protege el riñón contra la lesión de I/R renal mediante la reducción del estrés oxidativo y ER. Estos efectos están asociados con la fosforilación de Akt, la activación de eNOS y la producción de NO, lo que contribuye a la estabilización de HIF-1α. El impacto beneficioso de la CIP se suprimió cuando se inhibe la producción de NO antes de la aplicación de la CIP.

Files

1423-0127-19-7.pdf

Files (946.2 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ef32f0d8bb7584dfebeb023bcd7fafb7
946.2 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يقلل التكييف الإقفاري المسبق من إجهاد الشبكة الإندوبلازمية ويزيد من العامل المحفز لنقص الأكسجة -1 α في الكلى الإقفارية: دور أكسيد النيتريك
Translated title (French)
Le préconditionnement ischémique réduit le stress du réticulum endoplasmique et régule à la hausse le facteur-1α inductible par l'hypoxie dans le rein ischémique : le rôle de l'oxyde nitrique
Translated title (Spanish)
El preacondicionamiento isquémico reduce el estrés del retículo endoplásmico y regula al alza el factor inducible por hipoxia-1α en el riñón isquémico: el papel del óxido nítrico

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2133914329
DOI
10.1186/1423-0127-19-7

Is supplement to
https://openalex.org/W3146267453 (Other)
https://openalex.org/W2389856084 (Other)
https://openalex.org/W2353449630 (Other)
https://openalex.org/W2074042972 (Other)
https://openalex.org/W2012595451 (Other)
https://openalex.org/W2004829396 (Other)
https://openalex.org/W1987315256 (Other)
https://openalex.org/W1970938469 (Other)
https://openalex.org/W1965191283 (Other)
https://openalex.org/W114349860 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Tunisia

References

  • https://openalex.org/W1972299255
  • https://openalex.org/W1977218960
  • https://openalex.org/W1980837164
  • https://openalex.org/W1984103378
  • https://openalex.org/W1988919677
  • https://openalex.org/W2004829396
  • https://openalex.org/W2005755280
  • https://openalex.org/W2010563061
  • https://openalex.org/W2014708959
  • https://openalex.org/W2015205016
  • https://openalex.org/W2016710706
  • https://openalex.org/W2019389917
  • https://openalex.org/W2026826353
  • https://openalex.org/W2029175062
  • https://openalex.org/W2031687203
  • https://openalex.org/W2034080122
  • https://openalex.org/W2034669746
  • https://openalex.org/W2037325584
  • https://openalex.org/W2045796857
  • https://openalex.org/W2045928408
  • https://openalex.org/W2047130716
  • https://openalex.org/W2053377980
  • https://openalex.org/W2054485431
  • https://openalex.org/W2062298141
  • https://openalex.org/W2064800884
  • https://openalex.org/W2067176564
  • https://openalex.org/W2067889445
  • https://openalex.org/W2081121723
  • https://openalex.org/W2087674071
  • https://openalex.org/W2091631175
  • https://openalex.org/W2092349079
  • https://openalex.org/W2096148693
  • https://openalex.org/W2100553853
  • https://openalex.org/W2108431211
  • https://openalex.org/W2113841903
  • https://openalex.org/W2124334491
  • https://openalex.org/W2135881241
  • https://openalex.org/W2136548506
  • https://openalex.org/W2141878270
  • https://openalex.org/W2142803730
  • https://openalex.org/W2146217294
  • https://openalex.org/W2148546947
  • https://openalex.org/W2170350089