Published August 1, 2023
| Version v1
Publication
Open
Gi/o GPCRs drive the formation of actin-rich tunneling nanotubes in cancer cells via a Gβγ/PKCα/FARP1/Cdc42 axis
- 1. Translational Therapeutics (United States)
- 2. University of Pennsylvania
- 3. University of Buenos Aires
- 4. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Description
The functional association between stimulation of G-protein coupled receptors (GPCRs) by eicosanoids and actin cytoskeleton reorganization remains largely unexplored. Using a model of human adrenocortical cancer cells, here we established that activation of the GPCR OXER1 by its natural agonist, the eicosanoid 5-oxo-eicosatetraenoic acid (5-oxo-ETE), leads to the formation of filopodia-like elongated projections connecting adjacent cells, known as tunneling nanotube (TNT)-like structures. This effect is reduced by pertussis toxin (PTX) and GUE1654, a biased antagonist for the Gβγ pathway downstream of OXER1 activation. We also observed PTX-dependent TNT biogenesis in response to lysophosphatidic acid (LPA), indicative of a general response driven by Gi/o-coupled GPCRs. TNT generation by either 5-oxo-ETE or LPA is partially dependent on the transactivation of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and impaired by PI3K inhibition. Subsequent signaling analysis reveals a strict requirement of phospholipase C β3 (PLCβ3) and its downstream effector PKCα. Consistent with the established role of Rho small GTPases in the formation of actin-rich projecting structures, we identified the PI3K-regulated guanine nucleotide exchange factor (GEF) FARP1 as a GPCR effector essential for TNT formation, acting via Cdc42. Altogether, our study pioneers a link between Gi/o-coupled GPCRs and TNT development, and sheds light into the intricate signaling pathways governing the generation of specialized actin-rich elongated structures in response to bioactive signaling lipids.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
لا يزال الارتباط الوظيفي بين تحفيز المستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) بواسطة eicosanoids وإعادة تنظيم الهيكل الخلوي للأكتين غير مستكشف إلى حد كبير. باستخدام نموذج للخلايا السرطانية القشرية الكظرية البشرية، أثبتنا هنا أن تنشيط GPCR OXER1 بواسطة ناهضه الطبيعي، حمض 5 - oxo - eicosatetraenoic (5 - oxo - ETE)، يؤدي إلى تكوين بروزات ممدودة شبيهة بالقدمين تربط الخلايا المجاورة، والمعروفة باسم الهياكل الشبيهة بالأنبوب النانوي النفقي (TNT). يتم تقليل هذا التأثير بواسطة توكسين السعال الديكي (PTX) و GUE1654، وهو مضاد متحيز لمسار Gβγ أسفل مجرى تنشيط OXER1. لاحظنا أيضًا التولد الحيوي لـ TNT المعتمد على PTX استجابةً لحمض الليزوفوسفاتيديك (LPA)، مما يدل على استجابة عامة مدفوعة بـ Gi/o - coupled GPCRs. يعتمد توليد مادة تي إن تي إما عن طريق 5 - oxo - ETE أو LPA جزئيًا على تنشيط مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ويضعفه تثبيط PI3K. يكشف تحليل الإشارات اللاحق عن مطلب صارم للفسفوليباز C β 3 (PLCβ 3) ومستجيبه المصب PKCα. تماشيًا مع الدور الثابت لغازات GTPases الصغيرة من RHO في تكوين هياكل الإسقاط الغنية بالأكتين، حددنا عامل تبادل نوكليوتيدات الجوانين المنظم PI3K (GEF) FARP1 كمستجيب GPCR ضروري لتكوين TNT، والذي يعمل عبر Cdc42. إجمالاً، تعتبر دراستنا رائدة في الربط بين Gi/o - coupled GPCRs وتطوير TNT، وتسلط الضوء على مسارات الإشارات المعقدة التي تحكم توليد الهياكل المطولة المتخصصة الغنية بالأكتين استجابة لدهون الإشارات النشطة بيولوجيًا.Translated Description (French)
L'association fonctionnelle entre la stimulation des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) par les eicosanoïdes et la réorganisation du cytosquelette d'actine reste largement inexplorée. En utilisant un modèle de cellules cancéreuses surrénales humaines, nous avons établi ici que l'activation du GPCR OXER1 par son agoniste naturel, l'acide eicosanoïde 5-oxo-eicosatétraénoïque (5-oxo-ETE), conduit à la formation de projections allongées de type filopodes reliant les cellules adjacentes, connues sous le nom de structures de type nanotubes tunnel (TNT). Cet effet est réduit par la toxine coquelucheuse (PTX) et GUE1654, un antagoniste biaisé de la voie Gβγ en aval de l'activation d'OXER1. Nous avons également observé une biogenèse du TNT PTX-dépendante en réponse à l'acide lysophosphatidique (LPA), indiquant une réponse générale induite par les RCPG couplés Gi/o. La génération de TNT par le 5-oxo-ETE ou le LPA dépend partiellement de la transactivation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et est altérée par l'inhibition de la PI3K. L'analyse subséquente de la signalisation révèle une exigence stricte de phospholipase C β3 (PLCβ3) et de son effecteur en aval PKCα. Conformément au rôle établi des petites GTPases Rho dans la formation de structures proéminentes riches en actine, nous avons identifié le facteur d'échange nucléotidique guanine régulé par PI3K (GEF) FARP1 comme un effecteur GPCR essentiel pour la formation de TNT, agissant via Cdc42. Au total, notre étude établit un lien entre les RCPG couplés au Gi/o et le développement du TNT, et met en lumière les voies de signalisation complexes régissant la génération de structures allongées spécialisées riches en actine en réponse aux lipides de signalisation bioactifs.Translated Description (Spanish)
La asociación funcional entre la estimulación de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) por eicosanoides y la reorganización del citoesqueleto de actina permanece en gran parte inexplorada. Usando un modelo de células de cáncer adrenocortical humano, aquí establecimos que la activación del GPCR OXER1 por su agonista natural, el ácido eicosanoide 5-oxo-eicosatetraenoico (5-oxo-ETE), conduce a la formación de proyecciones alargadas similares a filopodios que conectan células adyacentes, conocidas como estructuras similares a nanotubos de túnel (TNT). Este efecto se reduce por la toxina pertussis (PTX) y GUE1654, un antagonista sesgado para la vía Gβγ aguas abajo de la activación de OXER1. También observamos biogénesis de TNT dependiente de PTX en respuesta al ácido lisofosfatídico (LPA), lo que indica una respuesta general impulsada por GPCR acoplados a Gi/o. La generación de TNT por 5-oxo-ETE o LPA depende parcialmente de la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y se ve afectada por la inhibición de PI3K. El análisis de señalización posterior revela un requisito estricto de fosfolipasa C β3 (PLCβ3) y su efector aguas abajo PKCα. De acuerdo con el papel establecido de las pequeñas GTPasas Rho en la formación de estructuras de proyección ricas en actina, identificamos el factor de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF) regulado por PI3K FARP1 como un efector de GPCR esencial para la formación de TNT, actuando a través de Cdc42. En conjunto, nuestro estudio es pionero en un vínculo entre los GPCR acoplados a Gi/o y el desarrollo de TNT, y arroja luz sobre las intrincadas vías de señalización que rigen la generación de estructuras alargadas especializadas ricas en actina en respuesta a los lípidos de señalización bioactivos.Files
pdf.pdf
Files
(16.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:12e23927f9cf29ac4efe02b2573b699c
|
16.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تدفع Gi/o GPCRs تكوين الأنابيب النانوية النفقية الغنية بالأكتين في الخلايا السرطانية عبر محور Gβγ/PKCα/FARP1/Cdc42
- Translated title (French)
- Les GPCR Gi/o entraînent la formation de nanotubes à effet tunnel riches en actine dans les cellules cancéreuses via un axe Gβγ/PKCα/FARP1/Cdc42
- Translated title (Spanish)
- Los GPCR Gi/o impulsan la formación de nanotubos de tunelización ricos en actina en las células cancerosas a través de un eje Gβγ/PKCα/FARP1/Cdc42
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4382393551
- DOI
- 10.1016/j.jbc.2023.104983
References
- https://openalex.org/W1503724433
- https://openalex.org/W1509837239
- https://openalex.org/W1524405192
- https://openalex.org/W1634818393
- https://openalex.org/W1965781391
- https://openalex.org/W1976704214
- https://openalex.org/W2001674723
- https://openalex.org/W2021722027
- https://openalex.org/W2022745640
- https://openalex.org/W2043246560
- https://openalex.org/W2047497205
- https://openalex.org/W2052104184
- https://openalex.org/W2053294241
- https://openalex.org/W2063254564
- https://openalex.org/W2072000048
- https://openalex.org/W2073282598
- https://openalex.org/W2074203890
- https://openalex.org/W2074269446
- https://openalex.org/W2076932525
- https://openalex.org/W2077221155
- https://openalex.org/W2080648518
- https://openalex.org/W2086963800
- https://openalex.org/W2094677107
- https://openalex.org/W2108050749
- https://openalex.org/W2112189542
- https://openalex.org/W2126503545
- https://openalex.org/W2146473598
- https://openalex.org/W2154817329
- https://openalex.org/W2156326987
- https://openalex.org/W2165648585
- https://openalex.org/W2233723355
- https://openalex.org/W2279025682
- https://openalex.org/W2613930333
- https://openalex.org/W2743101013
- https://openalex.org/W2747641745
- https://openalex.org/W2750007965
- https://openalex.org/W2767336251
- https://openalex.org/W2797683329
- https://openalex.org/W2803997637
- https://openalex.org/W2807373400
- https://openalex.org/W2863711136
- https://openalex.org/W2887000415
- https://openalex.org/W2936628472
- https://openalex.org/W2944959809
- https://openalex.org/W2954108328
- https://openalex.org/W2960998041
- https://openalex.org/W2992595358
- https://openalex.org/W2995932332
- https://openalex.org/W3006721779
- https://openalex.org/W3008158845
- https://openalex.org/W3012860965
- https://openalex.org/W3024889382
- https://openalex.org/W3048573106
- https://openalex.org/W3081086969
- https://openalex.org/W3088889248
- https://openalex.org/W3102317746
- https://openalex.org/W3134131194
- https://openalex.org/W3154810034
- https://openalex.org/W3176877288
- https://openalex.org/W3195555392
- https://openalex.org/W3208382851
- https://openalex.org/W3208906228
- https://openalex.org/W3211813686
- https://openalex.org/W3212774861
- https://openalex.org/W4200555342
- https://openalex.org/W4211218511
- https://openalex.org/W4220666112
- https://openalex.org/W4223416933
- https://openalex.org/W4283370648
- https://openalex.org/W4292869918
- https://openalex.org/W4297475131