Published November 1, 2023 | Version v1
Publication Metadata-only

A miR-137-related biological pathway of risk for Schizophrenia is associated with human brain emotion processing

Creators

  • 1. Johns Hopkins University
  • 2. Lieber Institute for Brain Development
  • 3. Polytechnic University of Bari
  • 4. University of Bari Aldo Moro
  • 5. Johns Hopkins Medicine
  • 6. Azienda Universitaria Ospedaliera Consorziale - Policlinico Bari
  • 7. University of Toronto
  • 8. LUM Jean Monnet University
  • 9. INFN Sezione di Bari
  • 10. Fundación para la Lucha contra las Enfermedades Neurológicas de la Infancia
  • 11. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 12. The Microsoft Research - University of Trento Centre for Computational and Systems Biology
  • 13. University of Trento
  • 14. University of Brescia
  • 15. Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli

Description

MiR-137 is a microRNA involved in brain development, regulating neurogenesis and neuronal maturation. Genome-Wide Association Studies implicate miR-137 in schizophrenia risk but do not explain its involvement in brain function and underlying biology. Polygenic risk for schizophrenia mediated by miR-137 targets is associated with working memory, although other evidence points to emotion processing. We characterized the functional brain correlates of miR-137 target genes associated with schizophrenia while disentangling previously reported associations of miR-137 targets with working memory and emotion processing. Using RNA-sequencing data from postmortem prefrontal cortex (N=522), we identified a co-expression gene set enriched for miR-137 targets and schizophrenia risk genes. We validated the relationship of this set to miR-137 in-vitro by manipulating miR-137 expression in neuroblastoma cells. We translated this gene set into polygenic scores of co-expression prediction and associated them with fMRI activation in healthy volunteers (N1=214; N2=136; N3=2,075; N4=1,800) and with short-term treatment response in patients with schizophrenia (N=427). In 4,652 human subjects, we found that (i) schizophrenia risk genes are co-expressed in a biologically validated set enriched for miR-137 targets, (ii) increased expression of miR-137 target risk genes is mediated by low prefrontal miR-137 expression, (iii) alleles predicting greater gene-set co-expression are associated with greater prefrontal activation during emotion processing in three independent healthy cohorts (N1-2-3), in interaction with age (N4), (iv) these alleles predict less improvement in negative symptoms following antipsychotic treatment in patients with schizophrenia. The functional translation of miR-137 target gene expression linked with schizophrenia involves emotion processing.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

MiR -137 هو رنا دقيق يشارك في نمو الدماغ، وينظم تكوين الخلايا العصبية والنضج العصبي. تشير دراسات الجمعية على نطاق الجينوم إلى وجود مير-137 في خطر الفصام ولكنها لا تفسر مشاركته في وظائف الدماغ والبيولوجيا الأساسية. يرتبط الخطر متعدد الجينات للفصام بوساطة أهداف مير-137 بالذاكرة العاملة، على الرغم من أن أدلة أخرى تشير إلى معالجة العاطفة. لقد ميزنا الارتباطات الدماغية الوظيفية للجينات المستهدفة miR -137 المرتبطة بالفصام أثناء فصل الارتباطات المبلغ عنها سابقًا لأهداف miR -137 مع الذاكرة العاملة ومعالجة العاطفة. باستخدام بيانات تسلسل الحمض النووي الريبوزي من قشرة الفص الجبهي بعد الوفاة (N=522)، حددنا مجموعة جينات التعبير المشترك المخصب لأهداف miR -137 وجينات خطر الفصام. لقد تحققنا من صحة علاقة هذه المجموعة بـ miR -137 في المختبر من خلال معالجة تعبير miR -137 في خلايا الورم الأرومي العصبي. لقد قمنا بترجمة هذا الجين إلى درجات متعددة الجينات للتنبؤ بالتعبير المشترك وربطناها بتنشيط التصوير بالرنين المغناطيسي الوظيفي لدى المتطوعين الأصحاء (N1=214 ؛ N2=136 ؛ N3 =2075 ؛ N4 =1800) ومع استجابة علاجية قصيرة الأجل في المرضى الذين يعانون من الفصام (N=427). في 4652 موضوعًا بشريًا، وجدنا أن (1) جينات خطر الفصام يتم التعبير عنها بشكل مشترك في مجموعة مثبتة بيولوجيًا مخصبة لأهداف miR -137، (2) زيادة التعبير عن جينات الخطر المستهدفة miR -137 يتوسطها تعبير منخفض عن miR -137 أمام الجبهية، (3) ترتبط الأليلات التي تتنبأ بتعبير مشترك أكبر في مجموعة الجينات بتنشيط أكبر قبل الجبهية أثناء معالجة العاطفة في ثلاث مجموعات صحية مستقلة (N1 -2-3)، في تفاعل مع العمر (N4)، (4) تتنبأ هذه الأليلات بتحسن أقل في الأعراض السلبية بعد العلاج المضاد للذهان في المرضى الذين يعانون من الفصام. تتضمن الترجمة الوظيفية للتعبير الجيني المستهدف miR -137 المرتبط بالفصام معالجة المشاعر.

Translated Description (French)

MiR-137 est un microARN impliqué dans le développement du cerveau, régulant la neurogenèse et la maturation neuronale. Les études d'association à l'échelle du génome impliquent miR-137 dans le risque de schizophrénie, mais n'expliquent pas son implication dans la fonction cérébrale et la biologie sous-jacente. Le risque polygénique de schizophrénie médiée par les cibles miR-137 est associé à la mémoire de travail, bien que d'autres preuves indiquent le traitement des émotions. Nous avons caractérisé les corrélats cérébraux fonctionnels des gènes cibles de miR-137 associés à la schizophrénie tout en démêlant les associations précédemment rapportées des cibles de miR-137 avec la mémoire de travail et le traitement des émotions. En utilisant les données de séquençage de l'ARN du cortex préfrontal post-mortem (N=522), nous avons identifié un ensemble de gènes de co-expression enrichi pour les cibles miR-137 et les gènes de risque de schizophrénie. Nous avons validé la relation de cet ensemble avec miR-137 in vitro en manipulant l'expression de miR-137 dans les cellules de neuroblastome. Nous avons traduit cet ensemble de gènes en scores polygéniques de prédiction de co-expression et les avons associés à l'activation de l'IRMf chez des volontaires sains (N1=214 ; N2=136 ; N3=2 075 ; N4=1 800) et à la réponse thérapeutique à court terme chez des patients atteints de schizophrénie (N=427). Chez 4 652 sujets humains, nous avons constaté que (i) les gènes à risque de schizophrénie sont co-exprimés dans un ensemble biologiquement validé enrichi pour les cibles miR-137, (ii) l'expression accrue des gènes à risque cibles miR-137 est médiée par une faible expression préfrontale de miR-137, (iii) les allèles prédisant une plus grande co-expression des gènes sont associés à une plus grande activation préfrontale lors du traitement des émotions dans trois cohortes saines indépendantes (N1-2-3), en interaction avec l'âge (N4), (iv) ces allèles prédisent moins d'amélioration des symptômes négatifs après un traitement antipsychotique chez les patients atteints de schizophrénie. La traduction fonctionnelle de l'expression du gène cible miR-137 liée à la schizophrénie implique le traitement des émotions.

Translated Description (Spanish)

MiR-137 es un microARN implicado en el desarrollo cerebral, la regulación de la neurogénesis y la maduración neuronal. Los estudios de asociación de todo el genoma implican a miR-137 en el riesgo de esquizofrenia, pero no explican su participación en la función cerebral y la biología subyacente. El riesgo poligénico de esquizofrenia mediado por los objetivos de miR-137 se asocia con la memoria de trabajo, aunque otras pruebas apuntan al procesamiento de las emociones. Caracterizamos los correlatos cerebrales funcionales de los genes diana de miR-137 asociados con la esquizofrenia al tiempo que desenredamos las asociaciones previamente informadas de los objetivos de miR-137 con la memoria de trabajo y el procesamiento de emociones. Utilizando datos de secuenciación de ARN de la corteza prefrontal postmortem (N=522), identificamos un conjunto de genes de coexpresión enriquecido con dianas de miR-137 y genes de riesgo de esquizofrenia. Validamos la relación de este conjunto con miR-137 in vitro mediante la manipulación de la expresión de miR-137 en células de neuroblastoma. Tradujimos este conjunto de genes en puntajes poligénicos de predicción de coexpresión y los asociamos con la activación de fMRI en voluntarios sanos (N1=214; N2=136; N3=2,075; N4=1,800) y con la respuesta al tratamiento a corto plazo en pacientes con esquizofrenia (N=427). En 4652 sujetos humanos, encontramos que (i) los genes de riesgo de esquizofrenia se coexpresan en un conjunto biológicamente validado enriquecido para las dianas de miR-137, (ii) el aumento de la expresión de los genes de riesgo diana de miR-137 está mediado por una baja expresión prefrontal de miR-137, (iii) los alelos que predicen una mayor coexpresión del conjunto de genes se asocian con una mayor activación prefrontal durante el procesamiento de las emociones en tres cohortes sanas independientes (N1-2-3), en interacción con la edad (N4), (iv) estos alelos predicen una menor mejora en los síntomas negativos después del tratamiento antipsicótico en pacientes con esquizofrenia. La traducción funcional de la expresión del gen diana miR-137 relacionada con la esquizofrenia implica el procesamiento de emociones.

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يرتبط المسار البيولوجي لخطر الإصابة بالفصام المرتبط بـ miR -137 بمعالجة عواطف الدماغ البشري
Translated title (French)
Une voie biologique de risque de schizophrénie liée au miR-137 est associée au traitement des émotions cérébrales humaines
Translated title (Spanish)
Una vía biológica de riesgo relacionada con miR-137 para la esquizofrenia está asociada con el procesamiento de las emociones del cerebro humano

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4388894526
DOI
10.1016/j.bpsc.2023.11.001

Is supplement to
https://openalex.org/W4392896533 (Other)
https://openalex.org/W4390666975 (Other)
https://openalex.org/W3093265873 (Other)
https://openalex.org/W2737319532 (Other)
https://openalex.org/W2736520836 (Other)
https://openalex.org/W2329820015 (Other)
https://openalex.org/W2094273940 (Other)
https://openalex.org/W2000016571 (Other)
https://openalex.org/W1864400744 (Other)
https://openalex.org/W1539935214 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1508717233
  • https://openalex.org/W1533942137
  • https://openalex.org/W1963673462
  • https://openalex.org/W1966365470
  • https://openalex.org/W1971141173
  • https://openalex.org/W1974033269
  • https://openalex.org/W1994184572
  • https://openalex.org/W2010852926
  • https://openalex.org/W2018013323
  • https://openalex.org/W2025260963
  • https://openalex.org/W2033431868
  • https://openalex.org/W2040073285
  • https://openalex.org/W2051314902
  • https://openalex.org/W2060705109
  • https://openalex.org/W2066399252
  • https://openalex.org/W2071608556
  • https://openalex.org/W2088525127
  • https://openalex.org/W2098425296
  • https://openalex.org/W2100371827
  • https://openalex.org/W2101357408
  • https://openalex.org/W2104527583
  • https://openalex.org/W2106370018
  • https://openalex.org/W2108871044
  • https://openalex.org/W2109613431
  • https://openalex.org/W2114570352
  • https://openalex.org/W2123250471
  • https://openalex.org/W2124649657
  • https://openalex.org/W2127968853
  • https://openalex.org/W2131612765
  • https://openalex.org/W2133658633
  • https://openalex.org/W2134497014
  • https://openalex.org/W2134629862
  • https://openalex.org/W2149930662
  • https://openalex.org/W2215874340
  • https://openalex.org/W2269359293
  • https://openalex.org/W2296671803
  • https://openalex.org/W2332818172
  • https://openalex.org/W2346632408
  • https://openalex.org/W2406076755
  • https://openalex.org/W2520879428
  • https://openalex.org/W2526546796
  • https://openalex.org/W2552833581
  • https://openalex.org/W2569078716
  • https://openalex.org/W2574935400
  • https://openalex.org/W2580377516
  • https://openalex.org/W2607804943
  • https://openalex.org/W2624881536
  • https://openalex.org/W2718222032
  • https://openalex.org/W2756157716
  • https://openalex.org/W2762917390
  • https://openalex.org/W2789586122
  • https://openalex.org/W2791458050
  • https://openalex.org/W2791973160
  • https://openalex.org/W2801289274
  • https://openalex.org/W2802254429
  • https://openalex.org/W2899078837
  • https://openalex.org/W2904884010
  • https://openalex.org/W2912134040
  • https://openalex.org/W2925184855
  • https://openalex.org/W2930357448
  • https://openalex.org/W2950724857
  • https://openalex.org/W2951325776
  • https://openalex.org/W2952161578
  • https://openalex.org/W2952673268
  • https://openalex.org/W2964861131
  • https://openalex.org/W2966427640
  • https://openalex.org/W2970663236
  • https://openalex.org/W3009209530
  • https://openalex.org/W3017803460
  • https://openalex.org/W3126569634
  • https://openalex.org/W3172751851
  • https://openalex.org/W4223520055
  • https://openalex.org/W4286715746
  • https://openalex.org/W4307726577
  • https://openalex.org/W4365504522
  • https://openalex.org/W4385451037