Published April 11, 2019
| Version v1
Publication
Open
Eiger/TNFα-mediated Dilp8 and ROS production coordinate intra-organ growth in<i>Drosophila</i>
Creators
- 1. Instituto de Agrobiotecnología del Litoral
- 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
- 3. Institute for Research in Biomedicine
- 4. National University of the Littoral
- 5. Institució Catalana de Recerca i Estudis Avançats
Description
ABSTRACT Coordinated intra- and inter-organ growth is essential during animal development to generate individuals of proper size and shape. The Drosophila wing has been a valuable model system to reveal the existence of a stress response mechanism mediated by Drosophila p53 (Dmp53) and involved in the coordination of tissue growth between adjacent cell populations upon targeted reduction of growth rates. Here we present evidence that a two-step molecular mechanism is being used by Dmp53 to reduce in a non-autonomous manner growth and proliferation in adjacent cell populations. First, Dmp53-mediated transcriptional induction of Drosophila TNFα ligand Eiger leads to cell autonomous activation of JNK. Second, two different signaling events downstream of the Eiger/JNK axis are induced in the growth depleted territory in order to independently regulate tissue size and cell number in adjacent cell populations. Whereas expression of the systemic hormone dILP8 coordinates intra-organ growth and final tissue size, induction of Reactive Oxygen Species downstream of Eiger/JNK and, as a consequence of apoptosis induction, acts non-cell-autonomously to regulate proliferation rates of adjacent epithelial cells. Our results unravel how local and systemic signals can act concertedly to coordinate growth and proliferation within an organ in order to generate well-proportioned organs and functionally integrated adults. Author Summary Coordination of growth between the different parts of a given developing organ is an absolute requirement for the generation of functionally integrated structures during animal development. Although this question has fascinated biologists for centuries, the responsible molecular mechanisms have remained so far unknown. In this work, we have used the developing wing primordium of Drosophila to identify the molecular mechanisms and signaling molecules mediating communication between adjacent cell populations upon targeted reduction in growth rates. We first present evidence that activation of Drosophila p53 in the growth-depleted territory induces expression of the fly TNF ligand Eiger which cell autonomously activates the JNK stress signaling pathway. While JNK-dependent expression of the systemic hormone dILP8 reduces growth and final size of the adjacent territories, production of Reactive Oxygen Species downstream of JNK and the apoptotic machinery act locally to regulate proliferation rates in adjacent epithelial cells. Our data reveal how signals acting locally or systemically can regulate cell proliferation and growth independently to accomplish coordination in tissue size and cell number among different parts of an organ in order to give rise to well-proportioned adult structures. HIGHLIGHTS ✓ Dmp53-dependent Eiger expression is required to coordinate intra-organ growth ✓ Eiger acts through its receptor Grindelwald and JNK signaling to reduce growth and proliferation rates in a non-cell-autonomous manner ✓ Eiger/JNK-dependent Dilp8 expression coordinates intra-organ growth but not proliferation ✓ Eiger/JNK activation triggers ROS production ✓ ROS act non-cell-autonomously to regulate proliferation of adjacent epithelial cells.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعد النمو المنسق داخل الأعضاء وفيما بينها أمرًا ضروريًا أثناء التطور الحيواني لتوليد أفراد من الحجم والشكل المناسبين. كان جناح ذبابة الفاكهة نظامًا نموذجيًا قيمًا للكشف عن وجود آلية استجابة للإجهاد بوساطة ذبابة الفاكهة p53 (Dmp53) وتشارك في تنسيق نمو الأنسجة بين مجموعات الخلايا المجاورة عند التخفيض المستهدف لمعدلات النمو. نقدم هنا دليلاً على أن Dmp53 يستخدم آلية جزيئية من خطوتين لتقليل النمو والانتشار بطريقة غير مستقلة في مجموعات الخلايا المجاورة. أولاً، يؤدي التحريض النصي بوساطة Dmp53 لـ Drosophila TNFα ligand Eiger إلى تنشيط الخلية المستقل لـ JNK. ثانيًا، يتم حث حدثين مختلفين للإشارة في اتجاه مجرى محور إيجر/جنك في المنطقة المستنفدة للنمو من أجل تنظيم حجم الأنسجة وعدد الخلايا بشكل مستقل في مجموعات الخلايا المجاورة. في حين أن التعبير عن الهرمون الجهازي dILP8 ينسق النمو داخل الجهاز وحجم الأنسجة النهائي، فإن تحريض أنواع الأكسجين التفاعلي أسفل مجرى Eiger/JNK، ونتيجة لتحريض الاستماتة، يعمل بشكل غير مستقل لتنظيم معدلات انتشار الخلايا الظهارية المجاورة. تكشف نتائجنا كيف يمكن للإشارات المحلية والجهازية أن تعمل بشكل متضافر لتنسيق النمو والانتشار داخل العضو من أجل توليد أعضاء متناسبة بشكل جيد وبالغين متكاملين وظيفيًا. ملخص المؤلف يعد تنسيق النمو بين الأجزاء المختلفة لعضو نامٍ معين شرطًا مطلقًا لتوليد هياكل متكاملة وظيفيًا أثناء نمو الحيوان. على الرغم من أن هذا السؤال قد أثار اهتمام علماء الأحياء لعدة قرون، إلا أن الآليات الجزيئية المسؤولة ظلت غير معروفة حتى الآن. في هذا العمل، استخدمنا الجناح النامي في ذبابة الفاكهة لتحديد الآليات الجزيئية وجزيئات الإشارة التي تتوسط التواصل بين مجموعات الخلايا المجاورة عند الانخفاض المستهدف في معدلات النمو. نقدم أولاً دليلًا على أن تنشيط ذبابة الفاكهة p53 في المنطقة المستنفدة للنمو يحث على التعبير عن ذبابة TNF ligand Eiger التي تنشط الخلية بشكل مستقل مسار إشارات الإجهاد JNK. في حين أن التعبير المعتمد على JNK للهرمون الجهازي dILP8 يقلل من النمو والحجم النهائي للمناطق المجاورة، فإن إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية أسفل مجرى JNK وآلية الاستماتة تعمل محليًا لتنظيم معدلات الانتشار في الخلايا الظهارية المجاورة. تكشف بياناتنا كيف يمكن للإشارات التي تعمل محليًا أو منهجيًا تنظيم تكاثر الخلايا ونموها بشكل مستقل لتحقيق التنسيق في حجم الأنسجة وعدد الخلايا بين أجزاء مختلفة من العضو من أجل إنشاء هياكل بالغة متناسبة بشكل جيد. يسلط ✓ الضوء على أن تعبير Eiger المعتمد على Dmp53 مطلوب لتنسيق النمو داخل العضو يعمل ✓ Eiger من خلال مستقبلاته Grindelwald وإشارات JNK لتقليل معدلات النمو والانتشار بطريقة غير مستقلة للخلايا ينسق تعبير Dilp8 المعتمد على ✓ Eiger/JNK النمو داخل العضو ولكن ليس الانتشار يؤدي تنشيط ✓ Eiger/JNK إلى إنتاج ✓ ROS يعمل ROS بشكل غير مستقل لتنظيم انتشار الخلايا الظهارية المجاورة.Translated Description (French)
RÉSUMÉ LA croissance coordonnée intra- et inter-organe est essentielle au cours du développement animal pour générer des individus de taille et de forme appropriées. L'aile de drosophile a été un système modèle précieux pour révéler l'existence d'un mécanisme de réponse au stress médié par Drosophila p53 (Dmp53) et impliqué dans la coordination de la croissance tissulaire entre les populations cellulaires adjacentes lors de la réduction ciblée des taux de croissance. Nous présentons ici des preuves qu'un mécanisme moléculaire en deux étapes est utilisé par Dmp53 pour réduire de manière non autonome la croissance et la prolifération dans les populations cellulaires adjacentes. Tout d'abord, l'induction transcriptionnelle médiée par Dmp53 du ligand Eiger du TNFα de la drosophile conduit à une activation cellulaire autonome de la JNK. Deuxièmement, deux événements de signalisation différents en aval de l'axe Eiger/JNK sont induits dans le territoire appauvri en croissance afin de réguler indépendamment la taille des tissus et le nombre de cellules dans les populations cellulaires adjacentes. Alors que l'expression de l'hormone systémique dILP8 coordonne la croissance intra-organique et la taille finale des tissus, l'induction d'espèces réactives de l'oxygène en aval d'Eiger/JNK et, en conséquence de l'induction de l'apoptose, agit de manière non autonome pour réguler les taux de prolifération des cellules épithéliales adjacentes. Nos résultats révèlent comment les signaux locaux et systémiques peuvent agir de manière concertée pour coordonner la croissance et la prolifération au sein d'un organe afin de générer des organes bien proportionnés et des adultes fonctionnellement intégrés. Résumé de l'auteur La coordination de la croissance entre les différentes parties d'un organe en développement donné est une exigence absolue pour la génération de structures fonctionnellement intégrées au cours du développement animal. Bien que cette question fascine les biologistes depuis des siècles, les mécanismes moléculaires responsables sont restés jusqu'à présent inconnus. Dans ce travail, nous avons utilisé le primordium des ailes en développement de la drosophile pour identifier les mécanismes moléculaires et les molécules de signalisation médiant la communication entre les populations cellulaires adjacentes lors de la réduction ciblée des taux de croissance. Nous présentons d'abord des preuves que l'activation de Drosophila p53 dans le territoire appauvri en croissance induit l'expression du ligand TNF de la mouche Eiger, cellule qui active de manière autonome la voie de signalisation du stress JNK. Alors que l'expression dépendante de JNK de l'hormone systémique dILP8 réduit la croissance et la taille finale des territoires adjacents, la production d'espèces réactives de l'oxygène en aval de JNK et la machinerie apoptotique agissent localement pour réguler les taux de prolifération dans les cellules épithéliales adjacentes. Nos données révèlent comment les signaux agissant localement ou systémiquement peuvent réguler la prolifération et la croissance cellulaires indépendamment pour réaliser la coordination de la taille des tissus et du nombre de cellules entre les différentes parties d'un organe afin de donner naissance à des structures adultes bien proportionnées. FAITS SAILLANTS ✓ L'expression d'Eiger dépendante de Dmp53 est nécessaire pour coordonner la croissance intra-organique L'expression d'✓Eiger agit par le biais de son récepteur Grindelwald et de la signalisation JNK pour réduire les taux de croissance et de prolifération de manière non autonome par rapport aux cellules L'expression d'✓Eiger/JNK dépendante de Dilp8 coordonne la croissance intra-organique mais pas la prolifération L'activation d'✓Eiger/JNK déclenche la production de ✓ ROS L'action de ROS de manière non autonome pour réguler la prolifération des cellules épithéliales adjacentes.Translated Description (Spanish)
RESUMEN EL crecimiento coordinado intra e interorgánico es esencial durante el desarrollo animal para generar individuos de tamaño y forma adecuados. El ala de Drosophila ha sido un valioso sistema modelo para revelar la existencia de un mecanismo de respuesta al estrés mediado por Drosophila p53 (Dmp53) e involucrado en la coordinación del crecimiento tisular entre poblaciones de células adyacentes tras la reducción dirigida de las tasas de crecimiento. Aquí presentamos evidencia de que Dmp53 está utilizando un mecanismo molecular de dos pasos para reducir de manera no autónoma el crecimiento y la proliferación en poblaciones de células adyacentes. En primer lugar, la inducción transcripcional mediada por Dmp53 del ligando Eiger de TNFα de Drosophila conduce a la activación autónoma celular de JNK. En segundo lugar, se inducen dos eventos de señalización diferentes aguas abajo del eje Eiger/JNK en el territorio de crecimiento agotado para regular independientemente el tamaño del tejido y el número de células en poblaciones de células adyacentes. Mientras que la expresión de la hormona sistémica dILP8 coordina el crecimiento intraorgánico y el tamaño final del tejido, la inducción de especies reactivas de oxígeno aguas abajo de Eiger/JNK y, como consecuencia de la inducción de la apoptosis, actúa de forma no autónoma para regular las tasas de proliferación de células epiteliales adyacentes. Nuestros resultados desentrañan cómo las señales locales y sistémicas pueden actuar de manera concertada para coordinar el crecimiento y la proliferación dentro de un órgano con el fin de generar órganos bien proporcionados y adultos funcionalmente integrados. Resumen del autor La coordinación del crecimiento entre las diferentes partes de un órgano en desarrollo dado es un requisito absoluto para la generación de estructuras funcionalmente integradas durante el desarrollo animal. Aunque esta cuestión ha fascinado a los biólogos durante siglos, los mecanismos moleculares responsables han permanecido hasta ahora desconocidos. En este trabajo, hemos utilizado el primordio del ala en desarrollo de Drosophila para identificar los mecanismos moleculares y las moléculas de señalización que median la comunicación entre poblaciones de células adyacentes tras la reducción dirigida de las tasas de crecimiento. Primero presentamos evidencia de que la activación de p53 de Drosophila en el territorio de crecimiento reducido induce la expresión del ligando de TNF de mosca Eiger, cuya célula activa de forma autónoma la vía de señalización de estrés de JNK. Mientras que la expresión dependiente de JNK de la hormona sistémica dILP8 reduce el crecimiento y el tamaño final de los territorios adyacentes, la producción de especies reactivas de oxígeno aguas abajo de JNK y la maquinaria apoptótica actúan localmente para regular las tasas de proliferación en las células epiteliales adyacentes. Nuestros datos revelan cómo las señales que actúan local o sistémicamente pueden regular la proliferación y el crecimiento celular de forma independiente para lograr la coordinación en el tamaño del tejido y el número de células entre las diferentes partes de un órgano con el fin de dar lugar a estructuras adultas bien proporcionadas. DESTACA que ✓ la expresión de Eiger dependiente de Dmp53 es necesaria para coordinar el crecimiento intraorgánico. ✓ Eiger actúa a través de su receptor Grindelwald y la señalización de JNK para reducir las tasas de crecimiento y proliferación de una manera no autónoma celular. La expresión de Dilp8 dependiente de ✓ Eiger/JNK coordina el crecimiento intraorgánico pero no la proliferación. La activación de ✓ Eiger/JNK desencadena la producción de ✓ ROS. ROS actúan de manera no autónoma para regular la proliferación de células epiteliales adyacentes.Files
606707.full.pdf.pdf
Files
(3.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:68185762d5eeeb9a08f125c205c25983
|
3.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ينسق إنتاج Dilp8 و ROS بوساطة Eiger/TNFα النمو داخل الأعضاء في<i>ذبابة الفاكهة</i>
- Translated title (French)
- La production de Dilp8 et de ROS à médiation par Eiger/TNFα coordonne la croissance intra-organique chez la<i> drosophile</i>
- Translated title (Spanish)
- Dilp8 mediada por Eiger/TNFα y la producción de ero coordinan el crecimiento intraorgánico en<i>Drosophila</i>
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2936986612
- DOI
- 10.1101/606707
References
- https://openalex.org/W1890766043
- https://openalex.org/W1951816892
- https://openalex.org/W1964195906
- https://openalex.org/W1967274310
- https://openalex.org/W1968478185
- https://openalex.org/W1976599392
- https://openalex.org/W1978433149
- https://openalex.org/W1980882599
- https://openalex.org/W1982225118
- https://openalex.org/W1982468647
- https://openalex.org/W1984185951
- https://openalex.org/W1987568512
- https://openalex.org/W1987667693
- https://openalex.org/W1990248374
- https://openalex.org/W1993790646
- https://openalex.org/W1994429692
- https://openalex.org/W1994545511
- https://openalex.org/W2002426440
- https://openalex.org/W2004273407
- https://openalex.org/W2008004544
- https://openalex.org/W2009315366
- https://openalex.org/W2010245607
- https://openalex.org/W2011074645
- https://openalex.org/W2023331434
- https://openalex.org/W2027827026
- https://openalex.org/W2040042255
- https://openalex.org/W2041748744
- https://openalex.org/W2052484458
- https://openalex.org/W2055797028
- https://openalex.org/W2056848917
- https://openalex.org/W2058693971
- https://openalex.org/W2066617977
- https://openalex.org/W2069463594
- https://openalex.org/W2070593887
- https://openalex.org/W2072689688
- https://openalex.org/W2083904407
- https://openalex.org/W2086419330
- https://openalex.org/W2104397341
- https://openalex.org/W2115708356
- https://openalex.org/W2118824357
- https://openalex.org/W2124514674
- https://openalex.org/W2127746223
- https://openalex.org/W2129404018
- https://openalex.org/W2132224453
- https://openalex.org/W2137459844
- https://openalex.org/W2137642872
- https://openalex.org/W2138996824
- https://openalex.org/W2148321549
- https://openalex.org/W2150360339
- https://openalex.org/W2154073936
- https://openalex.org/W2164481500
- https://openalex.org/W2167279371
- https://openalex.org/W2203265148
- https://openalex.org/W2218997576
- https://openalex.org/W2268260867
- https://openalex.org/W2269883121
- https://openalex.org/W2284688090
- https://openalex.org/W2288271511
- https://openalex.org/W2412936568
- https://openalex.org/W2500883524
- https://openalex.org/W2510762747
- https://openalex.org/W2551517378
- https://openalex.org/W2736780063
- https://openalex.org/W2750549820
- https://openalex.org/W2752942423
- https://openalex.org/W2802053927
- https://openalex.org/W2804971831
- https://openalex.org/W2903409423
- https://openalex.org/W2923242947
- https://openalex.org/W2951899022