The Compound LG283 Inhibits Bleomycin-induced Skin Fibrosis and Vascular Injury via Antagonizing TGF-β /Smad/Snail Mesenchymal Transition Pathways
Creators
- 1. University of Fukui
- 2. Utsunomiya University
- 3. Hanoi Medical University
- 4. Kanazawa University
Description
Abstract BackgroundSystemic sclerosis (SSc) is a collagen disease that exhibits intractable fibrosis and vascular injury of the skin and internal organs. Transforming growth factor-β (TGF-β)/Smad signaling plays a central role in extracellular matrix (ECM) production by myofibroblasts. Myofibroblasts may be derived from epithelial and endothelial precursor cells in addition to resident fibroblasts. Recently, our high-throughput in vitro screening discovered a small compound, LG283, that can disrupt the differentiation of dermal fibroblasts into myofibroblasts. This compound was originally generated as a curcumin derivative. MethodsIn this study, we investigated the effect of LG283 on inhibiting fibrosis and vascular injury. The action of LG283 on TGF-β-dependent fibrogenic activity, epithelial mesenchymal transition (EMT), and endothelial cell mesenchymal transition (EndoMT) was analyzed in vitro. The effects of LG283 were also examined in a bleomycin-induced skin fibrosis mouse model.ResultsLG283 suppressed TGF-β-induced ECM expression, Smad3 phosphorylation, and expression of transcription factors responsible for the mesenchymal transition, Snail 1 and 2, in cultured human dermal fibroblasts. LG283 was also found to block EMT and EndoMT in cultured human epithelial cells and endothelial cells, respectively. During these processes, Smad3 phosphorylation and/or expression of Snail 1 and 2 were inhibited by LG283 treatment. In the bleomycin-induced skin fibrosis model, oral administration of LG283 efficiently protected against the development of fibrosis and vascular injury without affecting cell infiltration or cytokine concentrations in the skin. No apparent adverse effects of LG283 were found. LG283 treatment remarkably inhibited the enhanced expression of phosphorylated Smad3 in the bleomycin-injected skin. Increased expression of Snail 1 and 2 were reduced by LG283 treatment in the mouse model. ConclusionsThe LG283 compound exhibits antagonistic activity on fibrosis and vascular injury through inhibition of TGF-β/Smad/Snail mesenchymal transition pathways and thus, may be a candidate therapeutic for treatment of SSc. Furthermore, the screening of EMT and/or EndoMT regulatory compounds may be an attractive approach for SSc therapy.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
ملخص التصلب الجهازي (SSc) هو مرض الكولاجين الذي يظهر تليف مستعصي وإصابة الأوعية الدموية في الجلد والأعضاء الداخلية. يلعب تحويل عامل النمو - β (TGF - β)/إشارات SMAD دورًا مركزيًا في إنتاج المصفوفة خارج الخلية (ECM) بواسطة الخلايا الليفية العضلية. يمكن اشتقاق الأرومات الليفية العضلية من الخلايا الطليعية الظهارية والبطانية بالإضافة إلى الأرومات الليفية المقيمة. في الآونة الأخيرة، اكتشف فحصنا المختبري عالي الإنتاجية مركبًا صغيرًا، LG283، يمكنه تعطيل تمايز الخلايا الليفية الجلدية في الخلايا الليفية العضلية. تم إنشاء هذا المركب في الأصل كمشتق من الكركمين. الأساليب في هذه الدراسة، حققنا في تأثير LG283 على تثبيط التليف وإصابة الأوعية الدموية. تم تحليل عمل LG283 على النشاط الليفي المعتمد على TGF - β، والانتقال المتوسط الظهاري (EMT)، والانتقال المتوسط للخلية البطانية (EndoMT) في المختبر. تم فحص تأثيرات LG283 أيضًا في نموذج فأر التليف الجلدي الناجم عن البليوميسين. النتائج قمعت LG283 تعبير ECM المستحث بـ TGF - β، فسفرة Smad3، والتعبير عن عوامل النسخ المسؤولة عن الانتقال الوسيطة، الحلزون 1 و 2، في الخلايا الليفية الجلدية البشرية المستزرعة. تم العثور على LG283 أيضًا لمنع EMT و EndoMT في الخلايا الظهارية البشرية المستزرعة والخلايا البطانية، على التوالي. خلال هذه العمليات، تم تثبيط فسفرة Smad3 و/أو التعبير عن الحلزون 1 و 2 بواسطة علاج LG283. في نموذج تليف الجلد الناجم عن بليوميسين، فإن تناول LG283 عن طريق الفم يحمي بكفاءة من تطور التليف وإصابة الأوعية الدموية دون التأثير على تسلل الخلايا أو تركيزات السيتوكين في الجلد. لم يتم العثور على أي آثار سلبية واضحة لـ LG283. مثبط علاج LG283 بشكل ملحوظ التعبير المعزز عن Smad3 الفوسفوري في الجلد المحقون بالبيليوميسين. تم تقليل التعبير المتزايد عن الحلزون 1 و 2 عن طريق علاج LG283 في نموذج الماوس. الاستنتاجات يُظهر مركب LG283 نشاطًا عدائيًا على التليف وإصابة الأوعية الدموية من خلال تثبيط مسارات انتقال TGF - β/Smad/الحلزون المتوسط، وبالتالي، قد يكون علاجًا مرشحًا لعلاج SSc. علاوة على ذلك، قد يكون فحص المركبات التنظيمية لـ EMT و/أو EndoMT نهجًا جذابًا لعلاج SSC.Translated Description (French)
Résumé ContexteLa sclérose systémique (SSc) est une maladie du collagène qui présente une fibrose insoluble et des lésions vasculaires de la peau et des organes internes. La signalisation du facteur de croissance transformant-β (TGF-β)/Smad joue un rôle central dans la production de la matrice extracellulaire (mec) par les myofibroblastes. Les myofibroblastes peuvent être dérivés de cellules précurseurs épithéliales et endothéliales en plus des fibroblastes résidents. Récemment, notre criblage in vitro à haut débit a découvert un petit composé, le LG283, qui peut perturber la différenciation des fibroblastes dermiques en myofibroblastes. Ce composé a été généré à l'origine comme un dérivé de la curcumine. MéthodesDans cette étude, nous avons étudié l'effet du LG283 sur l'inhibition de la fibrose et des lésions vasculaires. L'action du LG283 sur l'activité fibrogénique dépendante du TGF-β, la transition mésenchymateuse épithéliale (EMT) et la transition mésenchymateuse des cellules endothéliales (EndoMT) a été analysée in vitro. Les effets de LG283 ont également été examinés dans un modèle murin de fibrose cutanée induite par la bléomycine. RésultatsLG283 a supprimé l'expression de l'ECM induite par le TGF-β, la phosphorylation de Smad3 et l'expression des facteurs de transcription responsables de la transition mésenchymateuse, Snail 1 et 2, dans les fibroblastes dermiques humains en culture. Le LG283 a également été trouvé pour bloquer l'EMT et l'EndoMT dans les cellules épithéliales humaines cultivées et les cellules endothéliales, respectivement. Au cours de ces processus, la phosphorylation de Smad3 et/ou l'expression de Snail 1 et 2 ont été inhibées par le traitement par LG283. Dans le modèle de fibrose cutanée induite par la bléomycine, l'administration orale de LG283 a efficacement protégé contre le développement de la fibrose et des lésions vasculaires sans affecter l'infiltration cellulaire ou les concentrations de cytokines dans la peau. Aucun effet indésirable apparent du LG283 n'a été observé. Le traitement par LG283 a remarquablement inhibé l'expression accrue de Smad3 phosphorylé dans la peau injectée de bléomycine. L'augmentation de l'expression de l'escargot 1 et 2 a été réduite par le traitement par LG283 dans le modèle murin. Conclusions Le composé LG283 présente une activité antagoniste sur la fibrose et les lésions vasculaires par inhibition des voies de transition mésenchymateuses TGF-β/Smad/Snail et peut donc être un candidat thérapeutique pour le traitement de la SSc. En outre, le dépistage des composés régulateurs EMT et/ou EndoMT peut être une approche attrayante pour le traitement SSc.Translated Description (Spanish)
AntecedentesLa esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad del colágeno que presenta fibrosis intratable y lesión vascular de la piel y los órganos internos. La señalización del factor de crecimiento transformante β (TGF-β)/SMAD desempeña un papel central en la producción de matriz extracelular (ECM) por parte de los miofibroblastos. Los miofibroblastos pueden derivar de células precursoras epiteliales y endoteliales además de fibroblastos residentes. Recientemente, nuestro cribado in vitro de alto rendimiento descubrió un pequeño compuesto, LG283, que puede interrumpir la diferenciación de fibroblastos dérmicos en miofibroblastos. Este compuesto se generó originalmente como un derivado de la curcumina. MétodosEn este estudio, investigamos el efecto de LG283 en la inhibición de la fibrosis y la lesión vascular. Se analizó in vitro la acción de LG283 sobre la actividad fibrogénica dependiente de TGF-β, la transición mesenquimal epitelial (EMT) y la transición mesenquimal de células endoteliales (EndoMT). Los efectos de LG283 también se examinaron en un modelo de ratón con fibrosis cutánea inducida por bleomicina. Los resultadosLG283 suprimieron la expresión de ECM inducida por TGF-β, la fosforilación de Smad3 y la expresión de factores de transcripción responsables de la transición mesenquimal, Snail 1 y 2, en fibroblastos dérmicos humanos cultivados. También se descubrió que LG283 bloquea EMT y EndoMT en células epiteliales humanas cultivadas y células endoteliales, respectivamente. Durante estos procesos, la fosforilación de Smad3 y/o la expresión de Snail 1 y 2 se inhibieron mediante el tratamiento con LG283. En el modelo de fibrosis cutánea inducida por bleomicina, la administración oral de LG283 protegió eficazmente contra el desarrollo de fibrosis y lesión vascular sin afectar la infiltración celular o las concentraciones de citocinas en la piel. No se encontraron efectos adversos aparentes de LG283. El tratamiento con LG283 inhibió notablemente la expresión mejorada de Smad3 fosforilada en la piel inyectada con bleomicina. El aumento de la expresión de Snail 1 y 2 se redujo mediante el tratamiento con LG283 en el modelo de ratón. Conclusiones El compuesto LG283 exhibe actividad antagonista sobre la fibrosis y la lesión vascular a través de la inhibición de las vías de transición mesenquimales TGF-β/SMAD/Snail y, por lo tanto, puede ser un candidato terapéutico para el tratamiento de SSc. Además, el cribado de compuestos reguladores EMT y/o EndoMT puede ser un enfoque atractivo para la terapia SSc.Files
latest.pdf.pdf
Files
(1.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4a5439b5c2f23342f21914f080110c43
|
1.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يمنع المركب LG283 تليف الجلد الناجم عن البليوميسين وإصابة الأوعية الدموية عبر مسارات انتقال TGF - β /Smad/Snail Mesenchymal المضادة
- Translated title (French)
- Le composé LG283 inhibe la fibrose cutanée et les lésions vasculaires induites par la bléomycine via les voies de transition mésenchymateuses antagonistes du TGF-β /Smad/Snail
- Translated title (Spanish)
- El compuesto LG283 inhibe la fibrosis cutánea inducida por bleomicina y la lesión vascular mediante la antagonización de las vías de transición mesenquimales de TGF-β /SMAD/caracol
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3166531114
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-529685/v1