Published September 21, 2022
| Version v1
Publication
Anti-breast cancer drugs targeting cell-surface glucose-regulated protein 78: a drug repositioning<i>in silico</i>study
Description
Breast cancer (BC) is prevalent worldwide and is a leading cause of death among women. However, cell-surface glucose-regulated protein 78 (cs-GRP78) is overexpressed in several types of cancer and during pathogen infections. This study examines two well-known BC drugs approved by the FDA as BC treatments to GRP78. The first type consists of inhibitors of cyclin-based kinases 4/6, including abemaciclib, palbociclib, ribociclib, and dinaciclib. In addition, tunicamycin, and doxorubicin, which are among the most effective anticancer drugs for early and late-stage BC, are tested against GRP78. As (-)-epiGallocatechin gallate inhibits GRP78, it is also being evaluated (used as positive control). Thus, using molecular dynamics simulation approaches, this study aims to examine the advantages of targeting GRP78, which represents a promising cancer therapy regime. In light of recent advances in computational drug response prediction models, this study aimed to examine the benefits of GRP78 targeting, which represents a promising cancer therapy regime, by utilizing combined molecular docking and molecular dynamics simulation approaches. The simulated protein (50 ns) was docked with the drugs, then a second round of dynamics simulation was performed for 100 ns. After that, the binding free energies were calculated from 30 to 100 ns for each complex during the simulation period. These findings demonstrate the efficacy of abemaciclib, ribociclib, and tunicamycin in binding to the nucleotide-binding domain of the GRP78, paving the way for elucidating the mode of interactions between these drugs and cancer (and other stressed) cells that overexpress GRP78.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
ينتشر سرطان الثدي (BC) في جميع أنحاء العالم وهو السبب الرئيسي للوفاة بين النساء. ومع ذلك، فإن البروتين المنظم للجلوكوز على سطح الخلية 78 (cs - GRP78) يتم التعبير عنه بشكل مفرط في عدة أنواع من السرطان وأثناء العدوى المسببة للأمراض. تفحص هذه الدراسة عقارين BC معروفين معتمدين من قبل إدارة الغذاء والدواء كعلاجات BC لـ GRP78. يتكون النوع الأول من مثبطات الكينازات القائمة على السيكلين 4/6، بما في ذلك أبيماسيكليب، والبوسيكليب، والريبوسيكليب، وديناسيكليب. بالإضافة إلى ذلك، يتم اختبار تونيكاميسين، ودوكسوروبيسين، وهما من بين أكثر الأدوية المضادة للسرطان فعالية للمرحلة المبكرة والمتأخرة قبل الميلاد، ضد GRP78. نظرًا لأن (-) - epiGallocatechin gallate يمنع GRP78، فإنه يتم تقييمه أيضًا (يستخدم كعنصر تحكم إيجابي). وبالتالي، باستخدام مناهج محاكاة الديناميكا الجزيئية، تهدف هذه الدراسة إلى دراسة مزايا استهداف GRP78، الذي يمثل نظامًا واعدًا لعلاج السرطان. في ضوء التطورات الأخيرة في النماذج الحسابية للتنبؤ باستجابة الأدوية، تهدف هذه الدراسة إلى دراسة فوائد استهداف GRP78، الذي يمثل نظامًا واعدًا لعلاج السرطان، من خلال استخدام نهج محاكاة الالتحام الجزيئي والديناميكيات الجزيئية مجتمعة. تم إرساء البروتين المحاكى (50 نانو ثانية) بالعقاقير، ثم تم إجراء جولة ثانية من محاكاة الديناميكيات لمدة 100 نانو ثانية. بعد ذلك، تم حساب الطاقات الحرة الرابطة من 30 إلى 100 نانو ثانية لكل مركب خلال فترة المحاكاة. تُظهر هذه النتائج فعالية الأبيماسيكليب والريبوسيكليب والتونيكامايسين في الارتباط بمجال ربط النيوكليوتيدات في GRP78، مما يمهد الطريق لتوضيح طريقة التفاعل بين هذه الأدوية والخلايا السرطانية (وغيرها من الخلايا المجهدة) التي تفرط في التعبير عن GRP78. تم التواصل بواسطة Ramaswamy H. Sarma.Translated Description (French)
Le cancer du sein (BC) est répandu dans le monde entier et est l'une des principales causes de décès chez les femmes. Cependant, la protéine 78 régulée par le glucose à la surface des cellules (cs-GRP78) est surexprimée dans plusieurs types de cancer et lors d'infections pathogènes. Cette étude examine deux médicaments bien connus de la C.-B. approuvés par la FDA comme traitements de la C.-B. contre le GRP78. Le premier type consiste en des inhibiteurs des kinases à base de cycline 4/6, y compris l'abémaciclib, le palbociclib, le ribociclib et le dinaciclib. De plus, la tunicamycine et la doxorubicine, qui sont parmi les médicaments anticancéreux les plus efficaces pour les stades précoces et tardifs de la CB, sont testés contre le GRP78. Comme le gallate de (-) -épiGallocatéchine inhibe le GRP78, il est également en cours d'évaluation (utilisé comme contrôle positif). Ainsi, en utilisant des approches de simulation de la dynamique moléculaire, cette étude vise à examiner les avantages de cibler le GRP78, qui représente un régime prometteur de traitement du cancer. À la lumière des progrès récents dans les modèles computationnels de prédiction de la réponse aux médicaments, cette étude visait à examiner les avantages du ciblage GRP78, qui représente un régime prometteur de traitement du cancer, en utilisant des approches combinées d'amarrage moléculaire et de simulation de la dynamique moléculaire. La protéine simulée (50 ns) a été amarrée avec les médicaments, puis un deuxième tour de simulation dynamique a été effectué pendant 100 ns. Après cela, les énergies libres de liaison ont été calculées de 30 à 100 ns pour chaque complexe pendant la période de simulation. Ces résultats démontrent l'efficacité de l'abémaciclib, du ribociclib et de la tunicamycine à se lier au domaine de liaison aux nucléotides du GRP78, ouvrant la voie à l'élucidation du mode d'interactions entre ces médicaments et les cellules cancéreuses (et autres cellules stressées) qui surexpriment le GRP78.Communiqué par Ramaswamy H. Sarma.Translated Description (Spanish)
El cáncer de mama (BC) es frecuente en todo el mundo y es una de las principales causas de muerte entre las mujeres. Sin embargo, la proteína regulada por la glucosa de la superficie celular 78 (cs-GRP78) se sobreexpresa en varios tipos de cáncer y durante las infecciones por patógenos. Este estudio examina dos medicamentos BC bien conocidos aprobados por la FDA como tratamientos BC para GRP78. El primer tipo consiste en inhibidores de cinasas basadas en ciclina 4/6, incluyendo abemaciclib, palbociclib, ribociclib y dinaciclib. Además, la tunicamicina y la doxorrubicina, que se encuentran entre los fármacos contra el cáncer más eficaces para la BC en etapa temprana y tardía, se prueban contra GRP78. Como el galato de (-) -epiGallocatechin inhibe GRP78, también se está evaluando (se utiliza como control positivo). Por lo tanto, utilizando enfoques de simulación de dinámica molecular, este estudio tiene como objetivo examinar las ventajas de dirigirse a GRP78, que representa un régimen de terapia contra el cáncer prometedor. A la luz de los recientes avances en los modelos computacionales de predicción de respuesta a fármacos, este estudio tuvo como objetivo examinar los beneficios de la orientación a GRP78, que representa un régimen de terapia contra el cáncer prometedor, mediante la utilización de enfoques combinados de acoplamiento molecular y simulación de dinámica molecular. La proteína simulada (50 ns) se acopló con los fármacos, luego se realizó una segunda ronda de simulación dinámica durante 100 ns. Después de eso, las energías libres de unión se calcularon de 30 a 100 ns para cada complejo durante el período de simulación. Estos hallazgos demuestran la eficacia de abemaciclib, ribociclib y tunicamicina en la unión al dominio de unión a nucleótidos del GRP78, allanando el camino para dilucidar el modo de interacciones entre estos fármacos y las células cancerosas (y otras células estresadas) que sobreexpresan GRP78. Comunicado por Ramaswamy H. Sarma.Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- الأدوية المضادة لسرطان الثدي التي تستهدف البروتين المنظم للجلوكوز على سطح الخلية 78: إعادة وضع الدواء<i> في دراسة السيليكو</i>
- Translated title (French)
- Médicaments contre le cancer du sein ciblant la protéine 78 régulée par le glucose à la surface cellulaire : une étude de repositionnement<i>de médicaments in silico</i>
- Translated title (Spanish)
- Fármacos contra el cáncer de mama dirigidos a la proteína regulada por la glucosa de la superficie celular 78: un estudio de reposicionamiento de fármacos<i> in silico</i>
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4296702968
- DOI
- 10.1080/07391102.2022.2125076
References
- https://openalex.org/W1993777187
- https://openalex.org/W2018193678
- https://openalex.org/W2021520922
- https://openalex.org/W2025816743
- https://openalex.org/W2029667189
- https://openalex.org/W2052464502
- https://openalex.org/W2054440376
- https://openalex.org/W2060079863
- https://openalex.org/W2062941476
- https://openalex.org/W2068464911
- https://openalex.org/W2071370708
- https://openalex.org/W2072185042
- https://openalex.org/W2072610101
- https://openalex.org/W2084276537
- https://openalex.org/W2091682759
- https://openalex.org/W2095199759
- https://openalex.org/W2095719702
- https://openalex.org/W2105668062
- https://openalex.org/W2109154308
- https://openalex.org/W2122650474
- https://openalex.org/W2132629607
- https://openalex.org/W2134967712
- https://openalex.org/W2139396663
- https://openalex.org/W2149169850
- https://openalex.org/W2150981663
- https://openalex.org/W2152398979
- https://openalex.org/W2158470315
- https://openalex.org/W2175958315
- https://openalex.org/W2177317049
- https://openalex.org/W2180270062
- https://openalex.org/W2206954826
- https://openalex.org/W2743837016
- https://openalex.org/W2775228120
- https://openalex.org/W2796091727
- https://openalex.org/W2799516024
- https://openalex.org/W2891913333
- https://openalex.org/W2905067827
- https://openalex.org/W2909018550
- https://openalex.org/W2919212326
- https://openalex.org/W2922406621
- https://openalex.org/W2937188981
- https://openalex.org/W3007180173
- https://openalex.org/W3015394586
- https://openalex.org/W3021358214
- https://openalex.org/W3035604179
- https://openalex.org/W3037020892
- https://openalex.org/W3037497241
- https://openalex.org/W3044334750
- https://openalex.org/W3094525436
- https://openalex.org/W3094671519
- https://openalex.org/W3095051304
- https://openalex.org/W3103226919
- https://openalex.org/W3107212680
- https://openalex.org/W3110761260
- https://openalex.org/W3116228263
- https://openalex.org/W3120979043
- https://openalex.org/W3122328110
- https://openalex.org/W3159177617
- https://openalex.org/W3162355583
- https://openalex.org/W3163347167
- https://openalex.org/W3164144902
- https://openalex.org/W3168436232
- https://openalex.org/W3193347331
- https://openalex.org/W3200201849
- https://openalex.org/W3208697091
- https://openalex.org/W4206167389
- https://openalex.org/W4211005384
- https://openalex.org/W4220873425
- https://openalex.org/W4220916418
- https://openalex.org/W4221095324
- https://openalex.org/W4223934412
- https://openalex.org/W4224219814
- https://openalex.org/W4225117690
- https://openalex.org/W4229005722
- https://openalex.org/W4283071128