Published March 25, 2021 | Version v1
Publication Open

High IRF8 expression correlates with CD8 T cell infiltration and is a predictive biomarker of therapy response in ER-negative breast cancer

Creators

  • 1. Fundación para la Investigación, Docencia y Prevención del Cáncer
  • 2. Oregon Health & Science University
  • 3. Universidad Nacional de Córdoba
  • 4. University of Zurich
  • 5. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 6. Universidad Católica de Córdoba

Description

Characterization of breast cancer (BC) through the determination of conventional markers such as ER, PR, HER2, and Ki67 has been useful as a predictive and therapeutic tool. Also, assessment of tumor-infiltrating lymphocytes has been proposed as an important prognostic aspect to be considered in certain BC subtypes. However, there is still a need to identify additional biomarkers that could add precision in distinguishing therapeutic response of individual patients. To this end, we focused in the expression of interferon regulatory factor 8 (IRF8) in BC cells. IRF8 is a transcription factor which plays a well-determined role in myeloid cells and that seems to have multiple antitumoral roles: it has tumor suppressor functions; it acts downstream IFN/STAT1, required for the success of some therapeutic regimes, and its expression in neoplastic cells seems to depend on a cross talk between the immune contexture and the tumor cells. The goal of the present study was to examine the relationship between IRF8 with the therapeutic response and the immune contexture in BC, since its clinical significance in this type of cancer has not been thoroughly addressed.We identified the relationship between IRF8 expression and the clinical outcome of BC patients and validated IRF8 as predictive biomarker by using public databases and then performed in silico analysis. To correlate the expression of IRF8 with the immune infiltrate in BC samples, we performed quantitative multiplex immunohistochemistry.IRF8 expression can precisely predict the complete pathological response to monoclonal antibody therapy or to select combinations of chemotherapy such as FAC (fluorouracil, adriamycin, and cytoxan) in ER-negative BC subtypes. Analysis of immune cell infiltration indicates there is a strong correlation between activated and effector CD8+ T cell infiltration and tumoral IRF8 expression.We propose IRF8 expression as a potent biomarker not only for prognosis, but also for predicting therapy response in ER-negative BC phenotypes. Its expression in neoplastic cells also correlates with CD8+ T cell activation and infiltration. Therefore, our results justify new efforts towards understanding mechanisms regulating IRF8 expression and how they can be therapeutically manipulated.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

كان توصيف سرطان الثدي (BC) من خلال تحديد العلامات التقليدية مثل ER و PR و HER2 و Ki67 مفيدًا كأداة تنبؤية وعلاجية. أيضًا، تم اقتراح تقييم الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم كجانب تنبؤي مهم يجب مراعاته في أنواع فرعية معينة من BC. ومع ذلك، لا تزال هناك حاجة لتحديد مؤشرات حيوية إضافية يمكن أن تضيف دقة في تمييز الاستجابة العلاجية للمرضى الأفراد. ولتحقيق هذه الغاية، ركزنا على التعبير عن العامل التنظيمي 8 للإنترفيرون (IRF8) في خلايا BC. IRF8 هو عامل نسخ يلعب دورًا محددًا جيدًا في الخلايا النخاعية ويبدو أن له أدوارًا متعددة مضادة للأورام: له وظائف كابتة للورم ؛ يعمل في اتجاه مجرى النهر IFN/STAT1، وهو مطلوب لنجاح بعض الأنظمة العلاجية، ويبدو أن تعبيره في الخلايا الورمية يعتمد على حديث متقاطع بين السياق المناعي والخلايا السرطانية. كان الهدف من هذه الدراسة هو فحص العلاقة بين IRF8 مع الاستجابة العلاجية والسياق المناعي في كولومبيا البريطانية، نظرًا لأن أهميته السريرية في هذا النوع من السرطان لم يتم تناولها بدقة. لقد حددنا العلاقة بين تعبير IRF8 والنتيجة السريرية لمرضى كولومبيا البريطانية وتحققنا من صحة IRF8 كمؤشر حيوي تنبؤي باستخدام قواعد البيانات العامة ثم تم إجراؤه في تحليل السيليكو. لربط تعبير IRF8 مع الارتشاح المناعي في عينات BC، أجرينا الكيمياء النسيجية المناعية المتعددة الكمية. يمكن أن يتنبأ تعبير IRF8 بدقة بالاستجابة المرضية الكاملة للعلاج بالأجسام المضادة أحادية النسيلة أو لتحديد مجموعات من العلاج الكيميائي مثل FAC (الفلورويوراسيل، الأدريامايسين، والسيتوكسان) في الأنواع الفرعية من BC سلبية ER. يشير تحليل تسلل الخلايا المناعية إلى وجود علاقة قوية بين تسلل الخلايا التائية CD8 + المنشط والمستجيب وتعبير IRF8 الورمي. نقترح تعبير IRF8 كمؤشر حيوي قوي ليس فقط للتشخيص، ولكن أيضًا للتنبؤ باستجابة العلاج في الأنماط الظاهرية BC السلبية لـ ER. يرتبط تعبيره في الخلايا الورمية أيضًا بتنشيط الخلايا التائية CD8 + وتسللها. لذلك، تبرر نتائجنا الجهود الجديدة الرامية إلى فهم الآليات التي تنظم تعبير IRF8 وكيف يمكن التلاعب بها علاجيًا.

Translated Description (French)

La caractérisation du cancer du sein (CB) par la détermination de marqueurs conventionnels tels que ER, PR, HER2 et Ki67 a été utile en tant qu'outil prédictif et thérapeutique. En outre, l'évaluation des lymphocytes infiltrant les tumeurs a été proposée comme un aspect pronostique important à prendre en compte dans certains sous-types de CB. Cependant, il est toujours nécessaire d'identifier des biomarqueurs supplémentaires qui pourraient ajouter de la précision dans la distinction de la réponse thérapeutique de chaque patient. À cette fin, nous nous sommes concentrés sur l'expression du facteur de régulation de l'interféron 8 (IRF8) dans les cellules BC. IRF8 est un facteur de transcription qui joue un rôle bien déterminé dans les cellules myéloïdes et qui semble avoir de multiples rôles antitumoraux : il a des fonctions de suppresseur de tumeur ; il agit en aval de l'IFN/STAT1, nécessaire au succès de certains régimes thérapeutiques, et son expression dans les cellules néoplasiques semble dépendre d'une diaphonie entre le contexte immunitaire et les cellules tumorales. L'objectif de la présente étude était d'examiner la relation entre l'IRF8 avec la réponse thérapeutique et le contexte immunitaire en C.-B., car sa signification clinique dans ce type de cancer n'a pas été abordée de manière approfondie. Nous avons identifié la relation entre l'expression de l'IRF8 et le résultat clinique des patients en C.-B. et validé l'IRF8 comme biomarqueur prédictif en utilisant des bases de données publiques, puis effectué une analyse in silico. Pour corréler l'expression de l'IRF8 avec l'infiltrat immunitaire dans les échantillons de CB, nous avons effectué une immunohistochimie multiplexe quantitative. L'expression de l'IRF8 peut prédire avec précision la réponse pathologique complète à la thérapie par anticorps monoclonaux ou sélectionner des combinaisons de chimiothérapie telles que FAC (fluorouracile, adriamycine et cytoxane) dans les sous-types de CB ER-négatifs. L'analyse de l'infiltration des cellules immunitaires indique qu'il existe une forte corrélation entre l'infiltration des cellules T CD8+ activées et effectrices et l'expression tumorale de l'IRF8. Nous proposons l'expression de l'IRF8 comme un biomarqueur puissant non seulement pour le pronostic, mais aussi pour prédire la réponse thérapeutique dans les phénotypes de CB ER-négatifs. Son expression dans les cellules néoplasiques est également corrélée à l'activation et à l'infiltration des lymphocytes T CD8+. Par conséquent, nos résultats justifient de nouveaux efforts pour comprendre les mécanismes régulant l'expression de l'IRF8 et comment ils peuvent être manipulés thérapeutiquement.

Translated Description (Spanish)

La caracterización del cáncer de mama (BC) a través de la determinación de marcadores convencionales como ER, PR, HER2 y Ki67 ha sido útil como herramienta predictiva y terapéutica. Además, la evaluación de los linfocitos infiltrantes de tumores se ha propuesto como un aspecto pronóstico importante a considerar en ciertos subtipos de BC. Sin embargo, todavía existe la necesidad de identificar biomarcadores adicionales que puedan añadir precisión a la hora de distinguir la respuesta terapéutica de pacientes individuales. Con este fin, nos centramos en la expresión del factor regulador de interferón 8 (IRF8) en células BC. IRF8 es un factor de transcripción que desempeña un papel bien determinado en las células mieloides y que parece tener múltiples funciones antitumorales: tiene funciones supresoras de tumores; actúa aguas abajo de IFN/STAT1, necesario para el éxito de algunos regímenes terapéuticos, y su expresión en células neoplásicas parece depender de una conversación cruzada entre la contextura inmune y las células tumorales. El objetivo del presente estudio fue examinar la relación entre IRF8 con la respuesta terapéutica y la contextura inmune en BC, ya que su importancia clínica en este tipo de cáncer no se ha abordado a fondo. Identificamos la relación entre la expresión de IRF8 y el resultado clínico de los pacientes con BC y validamos IRF8 como biomarcador predictivo mediante el uso de bases de datos públicas y luego se realizó un análisis in silico. Para correlacionar la expresión de IRF8 con el infiltrado inmune en muestras de BC, realizamos inmunohistoquímica multiplex cuantitativa. La expresión de IRF8 puede predecir con precisión la respuesta patológica completa a la terapia con anticuerpos monoclonales o seleccionar combinaciones de quimioterapia como FAC (fluorouracilo, adriamicina y citoxano) en subtipos de BC negativos para ER. El análisis de la infiltración de células inmunitarias indica que existe una fuerte correlación entre la infiltración de células T CD8+ activadas y efectoras y la expresión tumoral de IRF8. Proponemos la expresión de IRF8 como un potente biomarcador no solo para el pronóstico, sino también para predecir la respuesta terapéutica en fenotipos BC negativos para ER. Su expresión en células neoplásicas también se correlaciona con la activación e infiltración de células T CD8+. Por lo tanto, nuestros resultados justifican nuevos esfuerzos para comprender los mecanismos que regulan la expresión de IRF8 y cómo pueden manipularse terapéuticamente.

Files

s13058-021-01418-7.pdf

Files (6.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:fc5d3086640aaea2ab71c8710e578e92
6.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يرتبط تعبير IRF8 العالي بتسلل الخلايا التائية CD8 وهو مؤشر حيوي تنبؤي لاستجابة العلاج في سرطان الثدي السلبي ER
Translated title (French)
L'expression élevée de l'IRF8 est corrélée à l'infiltration des lymphocytes T CD8 et constitue un biomarqueur prédictif de la réponse thérapeutique dans le cancer du sein ER-négatif
Translated title (Spanish)
La alta expresión de IRF8 se correlaciona con la infiltración de células T CD8 y es un biomarcador predictivo de la respuesta al tratamiento en el cáncer de mama ER negativo

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3139129133
DOI
10.1186/s13058-021-01418-7

Is supplement to
https://openalex.org/W3015571587 (Other)
https://openalex.org/W2792951836 (Other)
https://openalex.org/W2519385241 (Other)
https://openalex.org/W2411332746 (Other)
https://openalex.org/W2329735411 (Other)
https://openalex.org/W2095067110 (Other)
https://openalex.org/W2063209252 (Other)
https://openalex.org/W2018690972 (Other)
https://openalex.org/W1998355637 (Other)
https://openalex.org/W1965828533 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1963151402
  • https://openalex.org/W1974348858
  • https://openalex.org/W2001042380
  • https://openalex.org/W2008228521
  • https://openalex.org/W2008568428
  • https://openalex.org/W2011210685
  • https://openalex.org/W2025284198
  • https://openalex.org/W2038005025
  • https://openalex.org/W2063813632
  • https://openalex.org/W2081796577
  • https://openalex.org/W2085934079
  • https://openalex.org/W2088901705
  • https://openalex.org/W2089864169
  • https://openalex.org/W2091001933
  • https://openalex.org/W2099540110
  • https://openalex.org/W2117409731
  • https://openalex.org/W2120431466
  • https://openalex.org/W2122824397
  • https://openalex.org/W2124640147
  • https://openalex.org/W2127057139
  • https://openalex.org/W2128936341
  • https://openalex.org/W2130044217
  • https://openalex.org/W2142530756
  • https://openalex.org/W2144092647
  • https://openalex.org/W2148811436
  • https://openalex.org/W2152841034
  • https://openalex.org/W2160423806
  • https://openalex.org/W2189073727
  • https://openalex.org/W2264121087
  • https://openalex.org/W2521963431
  • https://openalex.org/W2597559349
  • https://openalex.org/W2604591951
  • https://openalex.org/W2771978163
  • https://openalex.org/W2792195687
  • https://openalex.org/W2806675488
  • https://openalex.org/W2810477050
  • https://openalex.org/W2898701133
  • https://openalex.org/W2901083206
  • https://openalex.org/W2904330796
  • https://openalex.org/W2909799373
  • https://openalex.org/W2910609377
  • https://openalex.org/W2941467331
  • https://openalex.org/W2967647113
  • https://openalex.org/W2968141004
  • https://openalex.org/W2970260846
  • https://openalex.org/W2980258855
  • https://openalex.org/W4206026550