Published October 26, 2021 | Version v1
Publication Open

ACE2/ANG-(1-7)/Mas Receptor Axis Activation Prevents Inflammation, Glial Activation And Cognitive Decline In a Rat Model of STZ Induced Impairment of Learning and Memory

Creators

  • 1. Central Drug Research Institute

Description

Abstract Activation of the renin-angiotensin system (RAS), mediated by Angiotensin converting enzyme/Angiotensin II/Angiotensin receptor-1 (ACE/Ang II/AT1 R) axis elicits amyloid pathology, induces neurodegeneration and cognitive impairment leading to Alzheimer's disease (AD). On the contrary, Angiotensin converting enzyme2 (ACE2) produces Ang -(1-7) which binds with the Mas receptor and counters ACE/Ang II/AT1 axis. To date, the involvement of ACE2/Ang-(1–7)/MasR axis in etiology and progression of AD largely remains to be elucidated. Hence, the present study is aimed to determine the role of ACE2/Ang-(1–7)/MasR axis in STZ induced model of neurodegeneration using Diminazene aceturate (DIZE), an ACE2 activator in both in vitro / in vivo experimental conditions. Interestingly, ROS content and oxidative stress burden in N2A cells were found to be attenuated along with a decrease in enzymatic activity of AChE following DIZE treatment. In contrast, activation of this axis led to altered mitochondrial membrane potential (MMP) in addition to ablated intracellular Ca 2+ influx. ACE2/Ang-(1–7)/MasR axis activation further resulted in reduction of astrogliosis as indicated by decreased intensity of NFκB and dwindled expression of its downstream NLRP3 cascade signaling molecules. These results were confirmed by using a selective inhibitor of ACE-2, MLN-4760, which reversed the protective effects of ACE2 activation by DIZE. Subsequently, treatment with DIZE in STZ induced rat model of AD prevented cognitive impairment and progression of amyloid pathology. Therefore, the involvement of ACE2/Ang-(1–7)/Mas axis suggests that it could be further explored as a potential pathway in AD, owing to its inhibitory effect on inflammation/astrogliosis and restoring cognitive functions.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

التنشيط التجريدي لنظام الرينين والأنجيوتنسين (RAS)، بوساطة إنزيم تحويل الأنجيوتنسين/الأنجيوتنسين الثاني/مستقبلات الأنجيوتنسين-1 (ACE/ANG II/AT1 R)، يثير علم أمراض الأميلويد، ويحفز التنكس العصبي والضعف المعرفي الذي يؤدي إلى مرض الزهايمر (AD). على العكس من ذلك، ينتج إنزيم تحويل الأنجيوتنسين 2 (الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2) ANG -(1-7) الذي يرتبط بمستقبل MAS ويقاوم محور الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 1. حتى الآن، لا يزال يتعين توضيح مشاركة محور الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الإنزيم الأنجيوتيني (1–7 )/ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (1-7 )/ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (MASR) وبالتالي، تهدف هذه الدراسة إلى تحديد دور محور الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الإنزيم الأنجيوتيني للأنجيوتنسين (1–7 )/ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في النموذج المستحث للتنكس العصبي STZ باستخدام أسيتات ديمينازين (DIZE)، وهو منشط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2 في كل من الظروف التجريبية في المختبر / في الجسم الحي. ومن المثير للاهتمام أنه تم العثور على محتوى ROS وعبء الإجهاد التأكسدي في خلايا N2A مخففًا جنبًا إلى جنب مع انخفاض النشاط الإنزيمي لـ AChE بعد علاج DIZE. على النقيض من ذلك، أدى تنشيط هذا المحور إلى تغير جهد غشاء الميتوكوندريا (MMP) بالإضافة إلى تدفق الكالسيوم 2+ المستأصل داخل الخلايا. أدى تنشيط محور الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الأنجيوتنسين (1–7 )/ الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 3 إلى تقليل الدبق النجمي كما يتضح من انخفاض شدة NFκB وتضاؤل التعبير عن جزيئات الإشارات المتتالية NLRP3 في المصب. تم تأكيد هذه النتائج باستخدام مثبط انتقائي لـ ACE -2، MLN -4760، والذي عكس التأثيرات الوقائية لتنشيط ACE2 بواسطة DIZE. في وقت لاحق، منع العلاج مع ديز في نموذج الفئران الناجم عن ستز من ضعف الإدراك وتطور أمراض الأميلويد. لذلك، تشير مشاركة محور الإنزيم المحول للأنجيوتنسين 2/الأنجيوتنسين (1–7 )/ ماس إلى أنه يمكن استكشافه بشكل أكبر كمسار محتمل في مرض الزهايمر، نظرًا لتأثيره المثبط على الالتهاب/الدبق النجمي واستعادة الوظائف المعرفية.

Translated Description (French)

Résumé L'activation du système rénine-angiotensine (RAS), médiée par l'axe enzyme de conversion de l'angiotensine/angiotensine II/récepteur de l'angiotensine-1 (ECA/Ang II/AT1 R), provoque une pathologie amyloïde, induit une neurodégénérescence et des troubles cognitifs conduisant à la maladie d'Alzheimer (MA). Au contraire, l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) produit de l'Ang -(1-7) qui se lie au récepteur Mas et contrecarre l'axe ACE/Ang II/AT1. À ce jour, l'implication de l'axe ACE2/Ang-(1–7)/MasR dans l'étiologie et la progression de la MA reste largement à élucider. Par conséquent, la présente étude vise à déterminer le rôle de l'axe ACE2/Ang-(1-7)/MasR dans le modèle de neurodégénérescence induit par la STZ en utilisant l'acéturate de Diminazène (DIZE), un activateur de l'ACE2 dans les deux conditions expérimentales in vitro /in vivo. Il est intéressant de noter que la teneur en ROS et la charge de stress oxydatif dans les cellules N2A ont été atténuées ainsi qu'une diminution de l'activité enzymatique de l'AChE après le traitement par DIZE. En revanche, l'activation de cet axe a entraîné une altération du potentiel membranaire mitochondrial (MMP) en plus de l'afflux intracellulaire ablaté de Ca 2+. L'activation de l'axe ACE2/Ang-(1–7)/MasR a également entraîné une réduction de l'astrogliose, comme indiqué par une diminution de l'intensité de NFκB et une diminution de l'expression de ses molécules de signalisation en cascade NLRP3 en aval. Ces résultats ont été confirmés par l'utilisation d'un inhibiteur sélectif de l'ACE-2, MLN-4760, qui a inversé les effets protecteurs de l'activation de l'ACE2 par DIZE. Par la suite, le traitement par DIZE dans le modèle de la MA chez le rat induit par la STZ a permis de prévenir les troubles cognitifs et la progression de la pathologie amyloïde. Par conséquent, l'implication de l'axe ACE2/Ang-(1–7)/Mas suggère qu'il pourrait être davantage exploré en tant que voie potentielle dans la MA, en raison de son effet inhibiteur sur l'inflammation/l'astrogliose et la restauration des fonctions cognitives.

Translated Description (Spanish)

Resumen La activación del sistema renina-angiotensina (RAS), mediada por el eje de la enzima convertidora de angiotensina/angiotensina II/receptor de angiotensina-1 (ACE/Ang II/AT1 R) provoca patología amiloide, induce neurodegeneración y deterioro cognitivo que conduce a la enfermedad de Alzheimer (EA). Por el contrario, la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) produce Ang -(1-7) que se une con el receptor mas y contrarresta el eje ACE/Ang II/AT1. Hasta la fecha, la participación del eje ACE2/Ang-(1–7)/MasR en la etiología y la progresión de la EA aún no se ha dilucidado en gran medida. Por lo tanto, el presente estudio tiene como objetivo determinar el papel del eje ACE2/Ang-(1–7)/MasR en el modelo de neurodegeneración inducido por STZ utilizando Diminazene aceturate (DIZE), un activador de ACE2 en ambas condiciones experimentales in vitro /in vivo. Curiosamente, se encontró que el contenido de ROS y la carga de estrés oxidativo en las células N2A se atenuaban junto con una disminución en la actividad enzimática de AChE después del tratamiento con DIZE. Por el contrario, la activación de este eje condujo a una alteración del potencial de membrana mitocondrial (MMP) además de la entrada de Ca 2+ intracelular extirpada. La activación del eje ACE2/Ang-(1–7)/MasR resultó además en la reducción de la astrogliosis como lo indica la disminución de la intensidad de NFκB y la disminución de la expresión de sus moléculas de señalización en cascada NLRP3 aguas abajo. Estos resultados se confirmaron mediante el uso de un inhibidor selectivo de ACE-2, MLN-4760, que revirtió los efectos protectores de la activación de ACE2 por DIZE. Posteriormente, el tratamiento con DIZE en el modelo de EA inducido por STZ en ratas previno el deterioro cognitivo y la progresión de la patología amiloide. Por lo tanto, la participación del eje ACE2/Ang-(1–7)/mas sugiere que podría explorarse más a fondo como una vía potencial en la EA, debido a su efecto inhibidor sobre la inflamación/astrogliosis y la restauración de las funciones cognitivas.

Files

latest.pdf.pdf

Files (3.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:40f3ac0293a8eddf6f22368461068984
3.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
ACE2/ANG-( 1-7 )/ تنشيط محور مستقبل MAS يمنع الالتهاب والتنشيط الدبقي والانحدار المعرفي في نموذج الفئران لضعف التعلم والذاكرة الناجم عن STZ
Translated title (French)
L'activation de l'axe des récepteurs ACE2/ANG-(1-7)/MAS empêche l'inflammation, l'activation gliale et le déclin cognitif dans un modèle de rat d'altération de l'apprentissage et de la mémoire induite par la STZ
Translated title (Spanish)
La activación del eje del receptor ACE2/ANG- (1-7)/mas previene la inflamación, la activación glial y el deterioro cognitivo en un modelo de rata de deterioro inducido por STZ del aprendizaje y la memoria

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3209985259
DOI
10.21203/rs.3.rs-1002782/v1

Is supplement to
https://openalex.org/W4379184778 (Other)
https://openalex.org/W4225758926 (Other)
https://openalex.org/W4210608876 (Other)
https://openalex.org/W3101974539 (Other)
https://openalex.org/W3008840800 (Other)
https://openalex.org/W2944532057 (Other)
https://openalex.org/W2884031535 (Other)
https://openalex.org/W2157587576 (Other)
https://openalex.org/W1973362554 (Other)
https://openalex.org/W1539544057 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
India

References

  • https://openalex.org/W1450278594
  • https://openalex.org/W1546982963
  • https://openalex.org/W1562398969
  • https://openalex.org/W1586043264
  • https://openalex.org/W1650328097
  • https://openalex.org/W1670803694
  • https://openalex.org/W1760806151
  • https://openalex.org/W1833368592
  • https://openalex.org/W1890520376
  • https://openalex.org/W1965360751
  • https://openalex.org/W1967513458
  • https://openalex.org/W1970086821
  • https://openalex.org/W1971048984
  • https://openalex.org/W1971200109
  • https://openalex.org/W1975241060
  • https://openalex.org/W1978494744
  • https://openalex.org/W1982830334
  • https://openalex.org/W1985181577
  • https://openalex.org/W1994067502
  • https://openalex.org/W2006350733
  • https://openalex.org/W2008054951
  • https://openalex.org/W2010225207
  • https://openalex.org/W2012669528
  • https://openalex.org/W2022153484
  • https://openalex.org/W2024392846
  • https://openalex.org/W2026168325
  • https://openalex.org/W2035815961
  • https://openalex.org/W2041438572
  • https://openalex.org/W2053625921
  • https://openalex.org/W2063665693
  • https://openalex.org/W2073112644
  • https://openalex.org/W2079893663
  • https://openalex.org/W2079980824
  • https://openalex.org/W2090144237
  • https://openalex.org/W2098912009
  • https://openalex.org/W2104943661
  • https://openalex.org/W2112430900
  • https://openalex.org/W2114148571
  • https://openalex.org/W2119098586
  • https://openalex.org/W2121646886
  • https://openalex.org/W2128111072
  • https://openalex.org/W2128969673
  • https://openalex.org/W2139203136
  • https://openalex.org/W2147229303
  • https://openalex.org/W2154772731
  • https://openalex.org/W2154843401
  • https://openalex.org/W2161930158
  • https://openalex.org/W2167384912
  • https://openalex.org/W2171502370
  • https://openalex.org/W2255565306
  • https://openalex.org/W2325598884
  • https://openalex.org/W2337300174
  • https://openalex.org/W2462334125
  • https://openalex.org/W2517534055
  • https://openalex.org/W2526830762
  • https://openalex.org/W2551207780
  • https://openalex.org/W2725377723
  • https://openalex.org/W2743320045
  • https://openalex.org/W2765474246
  • https://openalex.org/W2766164684
  • https://openalex.org/W2770901204
  • https://openalex.org/W2783248230
  • https://openalex.org/W2792200090
  • https://openalex.org/W2797452440
  • https://openalex.org/W2804759043
  • https://openalex.org/W2810491578
  • https://openalex.org/W2824108843
  • https://openalex.org/W2846385207
  • https://openalex.org/W2908296170
  • https://openalex.org/W2910352599
  • https://openalex.org/W2944220040
  • https://openalex.org/W2965717703
  • https://openalex.org/W2973476620
  • https://openalex.org/W3002254006
  • https://openalex.org/W3044532039
  • https://openalex.org/W3121036994
  • https://openalex.org/W3174536122