New starting points for antibiotics targeting P. aeruginosa FabF discovered by crystallographic fragment screening followed by hit expansion

doi:10.60692/5jvcn-4v977

Published December 21, 2023 | Version v1

Publication Open

New starting points for antibiotics targeting P. aeruginosa FabF discovered by crystallographic fragment screening followed by hit expansion

1. University of Bergen
2. Indian Institute of Chemical Technology

There is an urgent need for new antibiotics. FabF (3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase 2), which catalyses the rate limiting condensation reaction in the fatty acid synthesis II pathway, is an attractive target. Very few inhibitors of FabF are known and most are derived from natural products. In an effort to further explore the chemical space of FabF ligands, we have carried out fragment screening by X-ray crystallography against an intermediated state-mimicking variant of P. aeruginosa FabF (PaFabF C164Q). This screen has screen resulted in 16 hits binding in or close to the malonyl-CoA or fatty acid binding site or an adjacent dimer interface. More than 80 analogues of the hit compounds have been explored making use of either commercially available or synthesised compounds. For 8 of those co-crystal structures could be determined and the most potent ligand has a binding affinity of 65 µM. This data package forms a strong foundation for the development of more potent and diverse FabF inhibitors.

Translated Descriptions

This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

هناك حاجة ملحة للمضادات الحيوية الجديدة. FabF (3 - oxoacyl - [acyl - carrier - protein] synthase 2)، الذي يحفز معدل الحد من تفاعل التكثيف في مسار تخليق الأحماض الدهنية II، هو هدف جذاب. عدد قليل جدًا من مثبطات FabF معروفة ومعظمها مشتق من المنتجات الطبيعية. في محاولة لمواصلة استكشاف الفضاء الكيميائي لروابط FabF، أجرينا فحص الشظايا بواسطة علم البلورات بالأشعة السينية ضد متغير محاكاة الحالة الوسيطة لـ P. aeruginosa FabF (PaFabF C164Q). نتج عن هذه الشاشة 16 إصابة مرتبطة أو قريبة من موقع ربط malonyl - CoA أو الأحماض الدهنية أو واجهة ثنائية الأبعاد مجاورة. تم استكشاف أكثر من 80 نظيرًا للمركبات الناجحة باستخدام المركبات المتاحة تجاريًا أو المركبة. بالنسبة لـ 8 من تلك الهياكل البلورية المشتركة، يمكن تحديد الترابط الأقوى الذي له تقارب ملزم يبلغ 65 ميكرومتر. تشكل حزمة البيانات هذه أساسًا قويًا لتطوير مثبطات FabF أكثر قوة وتنوعًا.

Translated Description (French)

Il y a un besoin urgent de nouveaux antibiotiques. FabF (3-oxoacyl-[acyl-carrier-protein] synthase 2), qui catalyse la réaction de condensation limitant la vitesse dans la voie de synthèse des acides gras II, est une cible attrayante. Très peu d'inhibiteurs du FabF sont connus et la plupart sont dérivés de produits naturels. Dans le but d'explorer davantage l'espace chimique des ligands FabF, nous avons effectué un criblage de fragments par cristallographie aux rayons X contre une variante intermédiaire imitant l'état de P. aeruginosa FabF (PaFabF C164Q). Cet écran a donné lieu à 16 hits de liaison dans ou à proximité du site de liaison du malonyl-CoA ou des acides gras ou d'une interface dimère adjacente. Plus de 80 analogues des composés hit ont été explorés en utilisant des composés disponibles dans le commerce ou synthétisés. Pour 8 de ces structures co-cristallines, il a été possible de déterminer et le ligand le plus puissant a une affinité de liaison de 65 µM. Ce paquet de données constitue une base solide pour le développement d'inhibiteurs de FabF plus puissants et plus diversifiés.

Translated Description (Spanish)

Existe una necesidad urgente de nuevos antibióticos. FabF (3-oxoacil-[proteína portadora de acilo] sintasa 2), que cataliza la reacción de condensación limitante de la velocidad en la vía de síntesis de ácidos grasos II, es un objetivo atractivo. Se conocen muy pocos inhibidores de FabF y la mayoría se derivan de productos naturales. En un esfuerzo por explorar más a fondo el espacio químico de los ligandos de FabF, hemos llevado a cabo el cribado de fragmentos mediante cristalografía de rayos X contra una variante intermedia que imita el estado de FabF de P. aeruginosa (PaFabF C164Q). Este cribado ha dado como resultado 16 aciertos de unión en o cerca del sitio de unión de malonil-CoA o ácido graso o una interfaz de dímero adyacente. Se han explorado más de 80 análogos de los compuestos hit haciendo uso de compuestos comercialmente disponibles o sintetizados. Para 8 de esas estructuras cocristalinas se pudo determinar y el ligando más potente tiene una afinidad de unión de 65 µM. Este paquete de datos constituye una base sólida para el desarrollo de inhibidores de FabF más potentes y diversos.

Files