Published March 7, 2018
| Version v1
Publication
Open
Emergence of an Extensively Drug-Resistant <i>Salmonella enterica</i> Serovar Typhi Clone Harboring a Promiscuous Plasmid Encoding Resistance to Fluoroquinolones and Third-Generation Cephalosporins
Creators
- 1. Wellcome Sanger Institute
- 2. Aga Khan University
- 3. University of Cambridge
- 4. Public Health England
- 5. Oxford University Clinical Research Unit
- 6. Hospital for Tropical Diseases
- 7. London School of Hygiene & Tropical Medicine
Description
Antibiotic resistance is a major problem in Salmonella enterica serovar Typhi, the causative agent of typhoid. Multidrug-resistant (MDR) isolates are prevalent in parts of Asia and Africa and are often associated with the dominant H58 haplotype. Reduced susceptibility to fluoroquinolones is also widespread, and sporadic cases of resistance to third-generation cephalosporins or azithromycin have also been reported. Here, we report the first large-scale emergence and spread of a novel S Typhi clone harboring resistance to three first-line drugs (chloramphenicol, ampicillin, and trimethoprim-sulfamethoxazole) as well as fluoroquinolones and third-generation cephalosporins in Sindh, Pakistan, which we classify as extensively drug resistant (XDR). Over 300 XDR typhoid cases have emerged in Sindh, Pakistan, since November 2016. Additionally, a single case of travel-associated XDR typhoid has recently been identified in the United Kingdom. Whole-genome sequencing of over 80 of the XDR isolates revealed remarkable genetic clonality and sequence conservation, identified a large number of resistance determinants, and showed that these isolates were of haplotype H58. The XDR S Typhi clone encodes a chromosomally located resistance region and harbors a plasmid encoding additional resistance elements, including the blaCTX-M-15 extended-spectrum β-lactamase, and carrying the qnrS fluoroquinolone resistance gene. This antibiotic resistance-associated IncY plasmid exhibited high sequence identity to plasmids found in other enteric bacteria isolated from widely distributed geographic locations. This study highlights three concerning problems: the receding antibiotic arsenal for typhoid treatment, the ability of S Typhi to transform from MDR to XDR in a single step by acquisition of a plasmid, and the ability of XDR clones to spread globally.IMPORTANCE Typhoid fever is a severe disease caused by the Gram-negative bacterium Salmonella enterica serovar Typhi. Antibiotic-resistant S Typhi strains have become increasingly common. Here, we report the first large-scale emergence and spread of a novel extensively drug-resistant (XDR) S Typhi clone in Sindh, Pakistan. The XDR S Typhi is resistant to the majority of drugs available for the treatment of typhoid fever. This study highlights the evolving threat of antibiotic resistance in S Typhi and the value of antibiotic susceptibility testing and whole-genome sequencing in understanding emerging infectious diseases. We genetically characterized the XDR S Typhi to investigate the phylogenetic relationship between these isolates and a global collection of S Typhi isolates and to identify multiple genes linked to antibiotic resistance. This S Typhi clone harbored a promiscuous antibiotic resistance plasmid previously identified in other enteric bacteria. The increasing antibiotic resistance in S Typhi observed here adds urgency to the need for typhoid prevention measures.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
مقاومة المضادات الحيوية هي مشكلة رئيسية في السالمونيلا المعوية التيفية المصلية، العامل المسبب للتيفوئيد. تنتشر العزلات المقاومة للأدوية المتعددة (MDR) في أجزاء من آسيا وأفريقيا وغالبًا ما ترتبط بالنمط الفرداني H58 السائد. كما أن انخفاض الحساسية للفلوروكينولونات منتشر على نطاق واسع، كما تم الإبلاغ عن حالات متفرقة من مقاومة الجيل الثالث من السيفالوسبورين أو الأزيثروميسين. هنا، نبلغ عن أول ظهور وانتشار واسع النطاق لاستنساخ S Typhi الجديد الذي يؤوي مقاومة لثلاثة أدوية من الخط الأول (الكلورامفينيكول، والأمبيسلين، وتريميثوبريم سلفاميثوكسازول) بالإضافة إلى الفلوروكينولونات والجيل الثالث من السيفالوسبورين في السند، باكستان، والتي نصنفها على أنها مقاومة للأدوية على نطاق واسع (XDR). ظهرت أكثر من 300 حالة إصابة بالتيفوئيد الشديد المقاومة للأدوية في السند بباكستان منذ نوفمبر 2016. بالإضافة إلى ذلك، تم تحديد حالة واحدة من التيفوئيد المرتبط بـ XDR المرتبط بالسفر مؤخرًا في المملكة المتحدة. كشف تسلسل الجينوم الكامل لأكثر من 80 من عزلات XDR عن استنساخ وراثي ملحوظ وحفظ التسلسل، وحدد عددًا كبيرًا من محددات المقاومة، وأظهر أن هذه العزلات كانت من النمط الفردي H58. يشفر استنساخ XDR S Typhi منطقة مقاومة تقع كروموسوميًا ويضم بلازميدًا يشفر عناصر مقاومة إضافية، بما في ذلك blaCTX - M -15 ممتد الطيف β - lactamase، ويحمل جين مقاومة الفلوروكينولون qnrS. أظهر هذا البلازميد المرتبط بمقاومة المضادات الحيوية هوية عالية التسلسل للبلازميدات الموجودة في البكتيريا المعوية الأخرى المعزولة من المواقع الجغرافية الموزعة على نطاق واسع. تسلط هذه الدراسة الضوء على ثلاث مشاكل تتعلق بما يلي: انحسار ترسانة المضادات الحيوية لعلاج التيفوئيد، وقدرة S Typhi على التحول من MDR إلى XDR في خطوة واحدة عن طريق الحصول على البلازميد، وقدرة مستنسخات XDR على الانتشار عالميًا. حمى التيفوئيد العاجلة هي مرض شديد تسببه بكتيريا سالبة الجرام السالمونيلا المعوية المصلية التيفية. أصبحت سلالات S Typhi المقاومة للمضادات الحيوية شائعة بشكل متزايد. هنا، نبلغ عن أول ظهور وانتشار واسع النطاق لاستنساخ S Typhi المقاوم للأدوية على نطاق واسع (XDR) في السند، باكستان. XDR S Typhi مقاوم لغالبية الأدوية المتاحة لعلاج حمى التيفوئيد. تسلط هذه الدراسة الضوء على التهديد المتطور لمقاومة المضادات الحيوية في S Typhi وقيمة اختبار حساسية المضادات الحيوية وتسلسل الجينوم الكامل في فهم الأمراض المعدية الناشئة. لقد ميزنا جينياً XDR S Typhi للتحقيق في العلاقة الوراثية بين هذه العزلات ومجموعة عالمية من عزلات S Typhi ولتحديد جينات متعددة مرتبطة بمقاومة المضادات الحيوية. كان هذا المستنسخ S Typhi يحتوي على بلازميد مقاوم للمضادات الحيوية تم تحديده مسبقًا في البكتيريا المعوية الأخرى. إن المقاومة المتزايدة للمضادات الحيوية في S Typhi التي لوحظت هنا تضيف إلحاحًا إلى الحاجة إلى تدابير الوقاية من التيفوئيد.Translated Description (French)
La résistance aux antibiotiques est un problème majeur chez Salmonella enterica serovar Typhi, l'agent responsable de la typhoïde. Les isolats multirésistants (MDR) sont répandus dans certaines régions d'Asie et d'Afrique et sont souvent associés à l'haplotype H58 dominant. La sensibilité réduite aux fluoroquinolones est également répandue, et des cas sporadiques de résistance aux céphalosporines de troisième génération ou à l'azithromycine ont également été signalés. Ici, nous rapportons la première émergence et propagation à grande échelle d'un nouveau clone de S Typhi présentant une résistance à trois médicaments de première intention (chloramphénicol, ampicilline et triméthoprime-sulfaméthoxazole) ainsi qu'à des fluoroquinolones et à des céphalosporines de troisième génération dans le Sindh, au Pakistan, que nous classons comme largement résistants aux médicaments (XDR). Plus de 300 cas de typhoïde XDR sont apparus dans le Sindh, au Pakistan, depuis novembre 2016. De plus, un seul cas de typhoïde XDR associée aux voyages a récemment été identifié au Royaume-Uni. Le séquençage du génome entier de plus de 80 des isolats XDR a révélé une clonalité génétique et une conservation de séquence remarquables, a identifié un grand nombre de déterminants de résistance et a montré que ces isolats étaient de l'haplotype H58. Le clone XDR S Typhi code pour une région de résistance située chromosomiquement et héberge un plasmide codant pour des éléments de résistance supplémentaires, y compris la β-lactamase à spectre étendu blaCTX-M-15, et portant le gène de résistance aux fluoroquinolones qnrS. Ce plasmide IncY associé à la résistance aux antibiotiques présentait une identité de séquence élevée avec les plasmides trouvés dans d'autres bactéries entériques isolées à partir d'emplacements géographiques largement distribués. Cette étude met en évidence trois problèmes préoccupants : le recul de l'arsenal antibiotique pour le traitement de la typhoïde, la capacité de S Typhi à se transformer de MDR en XDR en une seule étape par acquisition d'un plasmide, et la capacité des clones XDR à se propager à l'échelle mondiale.IMPORTANCE La fièvre typhoïde est une maladie grave causée par la bactérie à Gram négatif Salmonella enterica serovar Typhi. Les souches de S Typhi résistantes aux antibiotiques sont devenues de plus en plus courantes. Ici, nous rapportons la première émergence et propagation à grande échelle d'un nouveau clone S Typhi extrêmement résistant aux médicaments (XDR) dans le Sindh, au Pakistan. Le XDR S Typhi est résistant à la majorité des médicaments disponibles pour le traitement de la fièvre typhoïde. Cette étude met en évidence la menace évolutive de la résistance aux antibiotiques chez S Typhi et la valeur des tests de sensibilité aux antibiotiques et du séquençage du génome entier pour comprendre les maladies infectieuses émergentes. Nous avons caractérisé génétiquement le XDR S Typhi pour étudier la relation phylogénétique entre ces isolats et une collection mondiale d'isolats de S Typhi et pour identifier de multiples gènes liés à la résistance aux antibiotiques. Ce clone de S Typhi abritait un plasmide de résistance aux antibiotiques promiscuité précédemment identifié dans d'autres bactéries entériques. L'augmentation de la résistance aux antibiotiques chez S Typhi observée ici ajoute à l'urgence de la nécessité de mesures de prévention de la typhoïde.Translated Description (Spanish)
La resistencia a los antibióticos es un problema importante en Salmonella enterica serovar Typhi, el agente causante de la fiebre tifoidea. Los aislados multirresistentes (MDR) son frecuentes en partes de Asia y África y a menudo se asocian con el haplotipo H58 dominante. La susceptibilidad reducida a las fluoroquinolonas también está muy extendida, y también se han informado casos esporádicos de resistencia a las cefalosporinas de tercera generación o a la azitromicina. Aquí, informamos la primera aparición y propagación a gran escala de un nuevo clon de S Typhi que alberga resistencia a tres medicamentos de primera línea (cloranfenicol, ampicilina y trimetoprim-sulfametoxazol), así como fluoroquinolonas y cefalosporinas de tercera generación en Sindh, Pakistán, que clasificamos como ampliamente resistentes a los medicamentos (XDR). Más de 300 casos de fiebre tifoidea XDR han surgido en Sindh, Pakistán, desde noviembre de 2016. Además, recientemente se ha identificado un solo caso de fiebre tifoidea XDR asociada a los viajes en el Reino Unido. La secuenciación del genoma completo de más de 80 de los aislados de XDR reveló una notable clonalidad genética y conservación de la secuencia, identificó una gran cantidad de determinantes de resistencia y mostró que estos aislados eran del haplotipo H58. El clon XDR S Typhi codifica una región de resistencia localizada cromosómicamente y alberga un plásmido que codifica elementos de resistencia adicionales, incluida la β-lactamasa de espectro extendido blaCTX-M-15, y que porta el gen de resistencia a fluoroquinolonas qnrS. Este plásmido IncY asociado a resistencia a antibióticos exhibió una alta identidad de secuencia con los plásmidos encontrados en otras bacterias entéricas aisladas de ubicaciones geográficas ampliamente distribuidas. Este estudio destaca tres problemas preocupantes: el retroceso del arsenal de antibióticos para el tratamiento de la fiebre tifoidea, la capacidad de S Typhi para transformarse de MDR a XDR en un solo paso mediante la adquisición de un plásmido y la capacidad de los clones de XDR para propagarse a nivel mundial. Importancia La fiebre tifoidea es una enfermedad grave causada por la bacteria Gram-negativa Salmonella enterica serovar Typhi. Las cepas de S. Typhi resistentes a los antibióticos se han vuelto cada vez más comunes. Aquí, informamos sobre la primera aparición y propagación a gran escala de un nuevo clon de S Typhi ampliamente resistente a los medicamentos (XDR) en Sindh, Pakistán. El XDR S Typhi es resistente a la mayoría de los medicamentos disponibles para el tratamiento de la fiebre tifoidea. Este estudio destaca la amenaza en evolución de la resistencia a los antibióticos en S Typhi y el valor de las pruebas de susceptibilidad a los antibióticos y la secuenciación de todo el genoma para comprender las enfermedades infecciosas emergentes. Caracterizamos genéticamente el XDR S Typhi para investigar la relación filogenética entre estos aislados y una colección global de aislados de S Typhi e identificar múltiples genes relacionados con la resistencia a los antibióticos. Este clon de S. Typhi albergaba un plásmido promiscuo de resistencia a antibióticos previamente identificado en otras bacterias entéricas. El aumento de la resistencia a los antibióticos en S Typhi observado aquí añade urgencia a la necesidad de medidas de prevención de la fiebre tifoidea.Files
e00105-18.full.pdf.pdf
Files
(15.8 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:c9e12975df1ac6cb829790dd9be8e739
|
15.8 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ظهور <i>السالمونيلا المعوية</i> المقاومة للأدوية على نطاق واسع المستنسخة التيفية المصلية التيفية التي تؤوي مقاومة تشفير البلازميد المختلط للفلوروكينولونات والجيل الثالث من السيفالوسبورين
- Translated title (French)
- Émergence d'un clone de <i>Salmonella enterica</i> sérovar typhi extrêmement résistant aux médicaments hébergeant un plasmide promiscu codant la résistance aux fluoroquinolones et aux céphalosporines de troisième génération
- Translated title (Spanish)
- Emergencia de un clon de <i>Salmonella enterica</i> Serovar Typhi extensamente resistente a los medicamentos que alberga un plásmido promiscuo que codifica la resistencia a las fluoroquinolonas y las cefalosporinas de tercera generación
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2788800189
- DOI
- 10.1128/mbio.00105-18
References
- https://openalex.org/W1779315825
- https://openalex.org/W1964807586
- https://openalex.org/W1972145956
- https://openalex.org/W1982855075
- https://openalex.org/W1994489411
- https://openalex.org/W1998020486
- https://openalex.org/W2046418337
- https://openalex.org/W2058415702
- https://openalex.org/W2069515121
- https://openalex.org/W2091030812
- https://openalex.org/W2099837668
- https://openalex.org/W2102898060
- https://openalex.org/W2108234281
- https://openalex.org/W2113432832
- https://openalex.org/W2121139063
- https://openalex.org/W2131271579
- https://openalex.org/W2141052558
- https://openalex.org/W2142343447
- https://openalex.org/W2142678478
- https://openalex.org/W2143325926
- https://openalex.org/W2150491437
- https://openalex.org/W2158084007
- https://openalex.org/W2202810729
- https://openalex.org/W2298721203
- https://openalex.org/W2344983691
- https://openalex.org/W2471710869
- https://openalex.org/W2519047065
- https://openalex.org/W2519272862
- https://openalex.org/W2528608880
- https://openalex.org/W2559624347
- https://openalex.org/W2739993149
- https://openalex.org/W2766313253
- https://openalex.org/W2949848068
- https://openalex.org/W2952167528