Published May 17, 2017
| Version v1
Publication
Open
A Unique Cellular and Molecular Microenvironment Is Present in Tertiary Lymphoid Organs of Patients with Spontaneous Prostate Cancer Regression
Creators
- 1. University of Rochester
- 2. Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán
- 3. University of Southern California
- 4. Washington University in St. Louis
Description
Objective: Multiple solid cancers contain tertiary lymphoid organs (TLO). However, it is unclear whether they promote tumor rejection, facilitate tumor evasion, or simply whether they are a byproduct of chronic inflammation. We hypothesize that although chronic inflammation induces TLO formation, the tumor milieu can modulate TLO organization and functions in prostate cancer. Therefore, our study seeks to elucidate the cellular and molecular signatures in unique prostatectomy specimens from evanescent carcinoma patients to identify markers of cancer regression, which could be harnessed to modulate local immunosupression or potentially enhance TLO function. Methods: We used multicolor immunofluorescence to stain prostate tissues, collected at different stages of cancer progression (prostatic intraepithelial neoplasia, intermediate and advanced cancer) or from patients with evanescent prostate carcinoma. Tissues were stained with antibodies specific for pro-inflammatory molecules (cyclooxygenase 2, CXCL10, IL17), tumor infiltrating immune cells (mature DC-LAMP+ dendritic cells, CD3+ T cells, CD3+Foxp3+ regulatory T cells, T bet+ Th1 cells, granzyme B+ cytotoxic cells), and stromal cell populations (lymphatic vessels, tumor neovessels, high endothelial venules, stromal cells), which promote prostate tumor growth or are critical components of tumor-associated TLO. Results. Generally, inflammatory cells are located at the margins of tumors. Unexpectedly, we found TLO within prostate tumors from patients at different stages of cancer, and in unique samples from patients with spontaneous cancer remission. In evanescent prostate carcinomas, accumulation of regulatory T cells (Treg) was compromised, while Tbet+ T cells and CD8 T cells were abundant in tumor-associated TLO. In addition, we found a global decrease in tumor neovascularization and the coverage by cells positive for cyclooxygenase 2 (COX2). Finally, consistent with tumor regression, PSCA antigen was considerably reduced in TLO and tumor areas from evanescent carcinoma patients. Conclusion. Collectively, our results suggest that COX2 and Treg are attractive therapeutic targets that can be harnessed to enhance TLO-driven tumor immunity against prostate cancer. Specially, the presence of high endothelial venules and lymphatics indicate that TLO can be used as a platform for delivery of cell-based and/or COX2 blocking therapies to improve control of tumor growth in prostate cancer.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الهدف: تحتوي السرطانات الصلبة المتعددة على أعضاء ليمفاوية ثلاثية (TLO). ومع ذلك، فمن غير الواضح ما إذا كانت تعزز رفض الورم، أو تسهل التهرب من الورم، أو ببساطة ما إذا كانت نتيجة ثانوية للالتهاب المزمن. نحن نفترض أنه على الرغم من أن الالتهاب المزمن يحفز تكوين TLO، إلا أن بيئة الورم يمكن أن تعدل تنظيم TLO ووظائفه في سرطان البروستاتا. لذلك، تسعى دراستنا إلى توضيح التوقيعات الخلوية والجزيئية في عينات استئصال البروستاتا الفريدة من مرضى السرطان المتلاشي لتحديد علامات تراجع السرطان، والتي يمكن تسخيرها لتعديل الضغط المناعي الموضعي أو يحتمل أن تعزز وظيفة TLO. الطرق: استخدمنا الفلورة المناعية متعددة الألوان لصبغ أنسجة البروستاتا، التي تم جمعها في مراحل مختلفة من تطور السرطان (أورام البروستاتا داخل الظهارة، والسرطان المتوسط والمتقدم) أو من المرضى الذين يعانون من سرطان البروستاتا المتلاشي. تم تلطيخ الأنسجة بأجسام مضادة محددة للجزيئات المؤيدة للالتهابات (cyclooxygenase 2، CXCL10، IL17)، والخلايا المناعية المتسللة للورم (خلايا DC - LAMP + التغصنية الناضجة، خلايا CD3 + T، خلايا CD3 + Foxp3 + T التنظيمية، خلايا T BET+ Th1، خلايا جرانزيم B+ السامة للخلايا)، ومجموعات الخلايا اللحمية (الأوعية الليمفاوية، الأوعية الورمية الجديدة، الأورام الوريدية البطانية العالية، الخلايا اللحمية)، والتي تعزز نمو ورم البروستاتا أو هي مكونات حاسمة من TLO المرتبطة بالورم. النتائج. بشكل عام، توجد الخلايا الالتهابية على هامش الأورام. بشكل غير متوقع، وجدنا TLO داخل أورام البروستاتا من المرضى في مراحل مختلفة من السرطان، وفي عينات فريدة من المرضى الذين يعانون من مغفرة السرطان التلقائية. في سرطان البروستاتا المتلاشي، تم اختراق تراكم الخلايا التائية التنظيمية (Treg)، في حين كانت خلايا Tbet + T وخلايا CD8 T وفيرة في TLO المرتبطة بالورم. بالإضافة إلى ذلك، وجدنا انخفاضًا عالميًا في الأوعية الدموية للورم وتغطية الخلايا الإيجابية لإنزيم أكسيجيناز الحلقي 2 (COX2). أخيرًا، تمشيا مع انحدار الورم، تم تقليل مستضد PSCA بشكل كبير في مناطق الورم ومناطق الورم من مرضى السرطان المتلاشي. الخلاصة. تشير نتائجنا مجتمعة إلى أن COX2 و Treg هما هدفان علاجيان جذابان يمكن تسخيرهما لتعزيز مناعة الورم التي يحركها TLO ضد سرطان البروستاتا. على وجه الخصوص، يشير وجود الأوردة البطانية العالية والأوعية اللمفاوية إلى أنه يمكن استخدام TLO كمنصة لتقديم العلاجات القائمة على الخلايا و/أو حجب COX2 لتحسين السيطرة على نمو الورم في سرطان البروستاتا.Translated Description (French)
Objectif : Plusieurs cancers solides contiennent des organes lymphoïdes tertiaires (TLO). Cependant, il n'est pas clair s'ils favorisent le rejet de la tumeur, facilitent l'évasion tumorale ou simplement s'ils sont un sous-produit de l'inflammation chronique. Nous émettons l'hypothèse que, bien que l'inflammation chronique induit la formation de TLO, le milieu tumoral peut moduler l'organisation et les fonctions de TLO dans le cancer de la prostate. Par conséquent, notre étude cherche à élucider les signatures cellulaires et moléculaires dans des échantillons uniques de prostatectomie provenant de patients atteints de carcinome évanescent afin d'identifier les marqueurs de la régression du cancer, qui pourraient être exploités pour moduler l'immunosupression locale ou potentiellement améliorer la fonction TLO. Méthodes : Nous avons utilisé l'immunofluorescence multicolore pour colorer les tissus de la prostate, prélevés à différents stades de progression du cancer (néoplasie intraépithéliale prostatique, cancer intermédiaire et avancé) ou chez des patients atteints d'un carcinome évanescent de la prostate. Les tissus ont été colorés avec des anticorps spécifiques des molécules pro-inflammatoires (cyclooxygénase 2, CXCL10, IL17), des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (cellules dendritiques matures DC-LAMP+, cellules T CD3+, cellules T régulatrices CD3+Foxp3+, cellules T BET+ Th1, cellules cytotoxiques granzyme B+) et des populations de cellules stromales (vaisseaux lymphatiques, néovaisseaux tumoraux, veinules endothéliales élevées, cellules stromales), qui favorisent la croissance des tumeurs de la prostate ou sont des composants critiques du TLO associé aux tumeurs. Résultats. Généralement, les cellules inflammatoires sont situées aux marges des tumeurs. De manière inattendue, nous avons trouvé du TLO dans des tumeurs de la prostate de patients à différents stades de cancer, et dans des échantillons uniques de patients présentant une rémission spontanée du cancer. Dans les carcinomes évanescents de la prostate, l'accumulation de lymphocytes T régulateurs (Treg) était compromise, tandis que les lymphocytes T Tbet+ et les lymphocytes T CD8 étaient abondants dans le TLO associé à la tumeur. De plus, nous avons constaté une diminution globale de la néovascularisation tumorale et de la couverture par les cellules positives pour la cyclooxygénase 2 (COX2). Enfin, en cohérence avec la régression tumorale, l'antigène PSCA a été considérablement réduit dans le TLO et les zones tumorales chez les patients atteints de carcinome évanescent. Conclusion. Collectivement, nos résultats suggèrent que la COX2 et le Treg sont des cibles thérapeutiques attrayantes qui peuvent être exploitées pour améliorer l'immunité tumorale induite par le TLO contre le cancer de la prostate. En particulier, la présence de veinules et de cellules lymphatiques endothéliales élevées indique que le TLO peut être utilisé comme plate-forme pour l'administration de thérapies à base de cellules et/ou bloquant la COX2 afin d'améliorer le contrôle de la croissance tumorale dans le cancer de la prostate.Translated Description (Spanish)
Objetivo: Múltiples cánceres sólidos contienen órganos linfoides terciarios (TLO). Sin embargo, no está claro si promueven el rechazo del tumor, facilitan la evasión del tumor o simplemente si son un subproducto de la inflamación crónica. Planteamos la hipótesis de que, aunque la inflamación crónica induce la formación de TLO, el medio tumoral puede modular la organización y las funciones de TLO en el cáncer de próstata. Por lo tanto, nuestro estudio busca dilucidar las firmas celulares y moleculares en muestras de prostatectomía únicas de pacientes con carcinoma evanescente para identificar marcadores de regresión del cáncer, que podrían aprovecharse para modular la inmunosupresión local o potencialmente mejorar la función de TLO. Métodos: Utilizamos inmunofluorescencia multicolor para teñir tejidos de próstata, recolectados en diferentes etapas de la progresión del cáncer (neoplasia intraepitelial prostática, cáncer intermedio y avanzado) o de pacientes con carcinoma de próstata evanescente. Los tejidos se tiñeron con anticuerpos específicos para moléculas proinflamatorias (ciclooxigenasa 2, CXCL10, IL17), células inmunitarias infiltrantes de tumores (células dendríticas DC-LAMP+ maduras, células T CD3+, células T reguladoras CD3+Foxp3+, células T Bet+ Th1, células citotóxicas de granzima B+) y poblaciones de células estromales (vasos linfáticos, neovasos tumorales, vénulas endoteliales altas, células estromales), que promueven el crecimiento del tumor de próstata o son componentes críticos de la TLO asociada al tumor. Resultados. Generalmente, las células inflamatorias se localizan en los márgenes de los tumores. Inesperadamente, encontramos TLO dentro de los tumores de próstata de pacientes en diferentes etapas del cáncer y en muestras únicas de pacientes con remisión espontánea del cáncer. En los carcinomas de próstata evanescentes, la acumulación de células T reguladoras (Treg) se vio comprometida, mientras que las células T Tbet+ y las células T CD8 fueron abundantes en TLO asociada a tumores. Además, encontramos una disminución global en la neovascularización tumoral y la cobertura por células positivas para ciclooxigenasa 2 (COX2). Finalmente, de acuerdo con la regresión tumoral, el antígeno PSCA se redujo considerablemente en TLO y áreas tumorales de pacientes con carcinoma evanescente. Conclusión. En conjunto, nuestros resultados sugieren que COX2 y Treg son dianas terapéuticas atractivas que se pueden aprovechar para mejorar la inmunidad tumoral impulsada por TLO contra el cáncer de próstata. Especialmente, la presencia de vénulas endoteliales y linfáticos altos indica que TLO se puede utilizar como una plataforma para la administración de terapias basadas en células y/o bloqueadoras de COX2 para mejorar el control del crecimiento tumoral en el cáncer de próstata.Files
pdf.pdf
Files
(10.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:bba119be097606f48814102f2b989634
|
10.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- توجد بيئة ميكروية خلوية وجزيئية فريدة في الأعضاء الليمفاوية الثلاثية للمرضى الذين يعانون من الانتكاس التلقائي لسرطان البروستاتا
- Translated title (French)
- Un microenvironnement cellulaire et moléculaire unique est présent dans les organes lymphoïdes tertiaires des patients présentant une régression spontanée du cancer de la prostate
- Translated title (Spanish)
- Un microambiente celular y molecular único está presente en los órganos linfoides terciarios de pacientes con regresión espontánea del cáncer de próstata
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2616263591
- DOI
- 10.3389/fimmu.2017.00563
References
- https://openalex.org/W1494466657
- https://openalex.org/W1507946309
- https://openalex.org/W1511384793
- https://openalex.org/W1546154494
- https://openalex.org/W1824520085
- https://openalex.org/W1826549983
- https://openalex.org/W1831443863
- https://openalex.org/W1953456974
- https://openalex.org/W1962875376
- https://openalex.org/W1965003189
- https://openalex.org/W1965037168
- https://openalex.org/W1973988310
- https://openalex.org/W1976211541
- https://openalex.org/W1983888890
- https://openalex.org/W1984833230
- https://openalex.org/W1990019369
- https://openalex.org/W1992670367
- https://openalex.org/W1995827857
- https://openalex.org/W2000915512
- https://openalex.org/W2002331458
- https://openalex.org/W2003687800
- https://openalex.org/W2007145554
- https://openalex.org/W2009415926
- https://openalex.org/W2013762850
- https://openalex.org/W2015414283
- https://openalex.org/W2020937131
- https://openalex.org/W2027326367
- https://openalex.org/W2030846337
- https://openalex.org/W2031302274
- https://openalex.org/W2048706422
- https://openalex.org/W2049491375
- https://openalex.org/W2053050283
- https://openalex.org/W2059359466
- https://openalex.org/W2061590134
- https://openalex.org/W2064415726
- https://openalex.org/W2065734531
- https://openalex.org/W2066572646
- https://openalex.org/W2066624001
- https://openalex.org/W2070222502
- https://openalex.org/W2082473379
- https://openalex.org/W2084338775
- https://openalex.org/W2084598886
- https://openalex.org/W2089743844
- https://openalex.org/W2100446922
- https://openalex.org/W2102252358
- https://openalex.org/W2105182546
- https://openalex.org/W2112810273
- https://openalex.org/W2113417081
- https://openalex.org/W2118278569
- https://openalex.org/W2119088830
- https://openalex.org/W2121734883
- https://openalex.org/W2122258326
- https://openalex.org/W2122403898
- https://openalex.org/W2128149258
- https://openalex.org/W2129886691
- https://openalex.org/W2136676693
- https://openalex.org/W2137634032
- https://openalex.org/W2141649011
- https://openalex.org/W2145226020
- https://openalex.org/W2146438145
- https://openalex.org/W2147887202
- https://openalex.org/W2148655474
- https://openalex.org/W2149639441
- https://openalex.org/W2150627675
- https://openalex.org/W2150678612
- https://openalex.org/W2157109037
- https://openalex.org/W2160805048
- https://openalex.org/W2162302689
- https://openalex.org/W2166530259
- https://openalex.org/W2169120104
- https://openalex.org/W2189395053
- https://openalex.org/W2196971020
- https://openalex.org/W2258801301
- https://openalex.org/W2286528644
- https://openalex.org/W2318250120
- https://openalex.org/W2340422569
- https://openalex.org/W2346316361
- https://openalex.org/W2415149682
- https://openalex.org/W2419558618
- https://openalex.org/W2461295314
- https://openalex.org/W2516467100
- https://openalex.org/W2528849844
- https://openalex.org/W2529169580
- https://openalex.org/W2563046079
- https://openalex.org/W2568009005
- https://openalex.org/W2577696913
- https://openalex.org/W2586907780
- https://openalex.org/W2917837889