Published September 26, 2023 | Version v1
Publication Open

Microglia-secreted TNF-α affects differentiation efficiency and viability of pluripotent stem cell-derived human dopaminergic precursors

  • 1. Fundación Instituto Leloir
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. University of Buenos Aires
  • 4. Experimental Medicine and Biology Institute
  • 5. XCell Science (United States)

Description

Disease is a neurodegenerative disorder characterised by the progressive loss of dopaminergic cells of the substantia nigra pars compacta . Even though successful transplantation of dopamine-producing cells into the striatum exhibits favourable effects in animal models and clinical trials; transplanted cell survival is low. Since every transplant elicits an inflammatory response which can affect cell survival and differentiation, we aimed to study in vivo and in vitro the impact of the pro-inflammatory environment on human dopaminergic precursors. We first observed that transplanted human dopaminergic precursors into the striatum of immunosuppressed rats elicited an early and sustained activation of astroglial and microglial cells after 15 days' post-transplant. This long-lasting response was associated with Tumour necrosis factor alpha expression in microglial cells. In vitro , conditioned media from activated BV2 microglial cells increased cell death, decreased Tyrosine hydroxylase-positive cells and induced morphological alterations on human neural stem cells-derived dopaminergic precursors at two differentiation stages: 19 days and 28 days. Those effects were ameliorated by inhibition of Tumour necrosis factor alpha, a cytokine which was previously detected in vivo and in conditioned media from activated BV-2 cells. Our results suggest that a pro-inflammatory environment is sustained after transplantation under immunosuppression, providing a window of opportunity to modify this response to increase transplant survival and differentiation. In addition, our data show that the microglia-derived pro-inflammatory microenvironment has a negative impact on survival and differentiation of dopaminergic precursors. Finally, Tumour necrosis factor alpha plays a key role in these effects, suggesting that this cytokine could be an interesting target to increase the efficacy of human dopaminergic precursors transplantation in Parkinson's Disease.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

المرض هو اضطراب تنكسي عصبي يتميز بالفقدان التدريجي للخلايا الدوبامينية للمادة السوداء المدمجة . على الرغم من أن الزرع الناجح للخلايا المنتجة للدوبامين في المخطط يُظهر تأثيرات إيجابية في النماذج الحيوانية والتجارب السريرية ؛ فإن بقاء الخلايا المزروعة منخفض. نظرًا لأن كل عملية زرع تثير استجابة التهابية يمكن أن تؤثر على بقاء الخلايا وتمايزها، فقد كنا نهدف إلى دراسة تأثير البيئة المؤيدة للالتهابات على سلائف الدوبامين البشرية في الجسم الحي وفي المختبر. لاحظنا أولاً أن السلائف الدوبامينية البشرية المزروعة في مخطط الفئران المكبوتة مناعيًا أثارت تنشيطًا مبكرًا ومستدامًا للخلايا الدبقية النجمية والخلايا الدبقية الدقيقة بعد 15 يومًا من الزرع. ارتبطت هذه الاستجابة طويلة الأمد بتعبير ألفا لعامل نخر الورم في الخلايا الدبقية الدقيقة. في المختبر ، زادت الوسائط المشروطة من الخلايا الدبقية الدقيقة BV2 المنشطة من موت الخلايا، وانخفضت الخلايا الإيجابية لهيدروكسيلاز التيروزين والتغيرات المورفولوجية المستحثة على سلائف الدوبامين المستمدة من الخلايا الجذعية العصبية البشرية في مرحلتين من التمايز: 19 يومًا و 28 يومًا. تم تحسين هذه التأثيرات عن طريق تثبيط عامل نخر الورم ألفا، وهو سيتوكين تم اكتشافه سابقًا في الجسم الحي وفي الوسائط المشروطة من خلايا BV -2 النشطة. تشير نتائجنا إلى أن البيئة المؤيدة للالتهابات تستمر بعد الزرع تحت كبت المناعة، مما يوفر فرصة لتعديل هذه الاستجابة لزيادة بقاء الزرع والتمايز. بالإضافة إلى ذلك، تُظهر بياناتنا أن البيئة الدقيقة المشتقة من الخلايا الدبقية الدقيقة المؤيدة للالتهابات لها تأثير سلبي على بقاء وتمييز السلائف الدوبامينية. أخيرًا، يلعب عامل نخر الورم ألفا دورًا رئيسيًا في هذه التأثيرات، مما يشير إلى أن هذا السيتوكين يمكن أن يكون هدفًا مثيرًا للاهتمام لزيادة فعالية زرع السلائف الدوبامينية البشرية في مرض باركنسون.

Translated Description (French)

La maladie est une maladie neurodégénérative caractérisée par la perte progressive des cellules dopaminergiques de la substance noire pars compacta . Même si la transplantation réussie de cellules productrices de dopamine dans le striatum présente des effets favorables dans des modèles animaux et des essais cliniques ; la survie des cellules transplantées est faible. Étant donné que chaque greffe provoque une réponse inflammatoire qui peut affecter la survie et la différenciation des cellules, nous avons cherché à étudier in vivo et in vitro l'impact de l'environnement pro-inflammatoire sur les précurseurs dopaminergiques humains. Nous avons d'abord observé que les précurseurs dopaminergiques humains transplantés dans le striatum de rats immunodéprimés provoquaient une activation précoce et soutenue des cellules astrogliales et microgliales après 15 jours de post-transplantation. Cette réponse de longue durée a été associée à l'expression du facteur de nécrose tumorale alpha dans les cellules microgliales. In vitro , les milieux conditionnés à partir de cellules microgliales BV2 activées ont augmenté la mort cellulaire, diminué les cellules positives à la tyrosine hydroxylase et induit des altérations morphologiques sur les précurseurs dopaminergiques dérivés de cellules souches neurales humaines à deux stades de différenciation : 19 jours et 28 jours. Ces effets ont été atténués par l'inhibition du facteur de nécrose tumorale alpha, une cytokine qui a été précédemment détectée in vivo et dans des milieux conditionnés à partir de cellules BV-2 activées. Nos résultats suggèrent qu'un environnement pro-inflammatoire est maintenu après la transplantation sous immunosuppression, offrant une fenêtre d'opportunité pour modifier cette réponse afin d'augmenter la survie et la différenciation de la transplantation. De plus, nos données montrent que le microenvironnement pro-inflammatoire dérivé de la microglie a un impact négatif sur la survie et la différenciation des précurseurs dopaminergiques. Enfin, le facteur alpha de nécrose tumorale joue un rôle clé dans ces effets, suggérant que cette cytokine pourrait être une cible intéressante pour augmenter l'efficacité de la transplantation de précurseurs dopaminergiques humains dans la maladie de Parkinson.

Translated Description (Spanish)

La enfermedad es un trastorno neurodegenerativo caracterizado por la pérdida progresiva de células dopaminérgicas de la sustancia negra pars compacta . A pesar de que el trasplante exitoso de células productoras de dopamina en el cuerpo estriado exhibe efectos favorables en modelos animales y ensayos clínicos; la supervivencia celular trasplantada es baja. Dado que cada trasplante provoca una respuesta inflamatoria que puede afectar la supervivencia y diferenciación celular, nuestro objetivo fue estudiar in vivo e in vitro el impacto del entorno proinflamatorio en los precursores dopaminérgicos humanos. Primero observamos que los precursores dopaminérgicos humanos trasplantados en el cuerpo estriado de ratas inmunosuprimidas provocaron una activación temprana y sostenida de las células astrogliales y microgliales después de 15 días después del trasplante. Esta respuesta de larga duración se asoció con la expresión del factor de necrosis tumoral alfa en células microgliales. In vitro , los medios acondicionados de células microgliales BV2 activadas aumentaron la muerte celular, disminuyeron las células positivas para tirosina hidroxilasa e indujeron alteraciones morfológicas en precursores dopaminérgicos derivados de células madre neurales humanas en dos etapas de diferenciación: 19 días y 28 días. Esos efectos se mejoraron mediante la inhibición del factor de necrosis tumoral alfa, una citocina que se detectó previamente in vivo y en medios acondicionados de células BV-2 activadas. Nuestros resultados sugieren que un entorno proinflamatorio se mantiene después del trasplante bajo inmunosupresión, lo que proporciona una ventana de oportunidad para modificar esta respuesta para aumentar la supervivencia y la diferenciación del trasplante. Además, nuestros datos muestran que el microambiente proinflamatorio derivado de la microglía tiene un impacto negativo en la supervivencia y diferenciación de los precursores dopaminérgicos. Finalmente, el factor de necrosis tumoral alfa desempeña un papel clave en estos efectos, lo que sugiere que esta citocina podría ser un objetivo interesante para aumentar la eficacia del trasplante de precursores dopaminérgicos humanos en la enfermedad de Parkinson.

Files

journal.pone.0263021&type=printable.pdf

Files (6.7 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:022b70b9d0e9c7f8fdaf591bacd50310
6.7 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يؤثر TNF - α الذي يتم إفرازه بواسطة الخلايا الدبقية الدقيقة على كفاءة التمايز وجدوى السلائف الدوبامينية البشرية المشتقة من الخلايا الجذعية متعددة القدرات
Translated title (French)
Le TNF-α sécrété par les microglies affecte l'efficacité de la différenciation et la viabilité des précurseurs dopaminergiques humains dérivés de cellules souches pluripotentes
Translated title (Spanish)
El TNF-α secretado por la microglía afecta la eficiencia de la diferenciación y la viabilidad de los precursores dopaminérgicos humanos derivados de células madre pluripotentes

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4387043461
DOI
10.1371/journal.pone.0263021

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1488320758
  • https://openalex.org/W1512681011
  • https://openalex.org/W1811706139
  • https://openalex.org/W1970274794
  • https://openalex.org/W1980750912
  • https://openalex.org/W1985055167
  • https://openalex.org/W2006256999
  • https://openalex.org/W2007466152
  • https://openalex.org/W2015592736
  • https://openalex.org/W2016518429
  • https://openalex.org/W2025164402
  • https://openalex.org/W2026193456
  • https://openalex.org/W2038672748
  • https://openalex.org/W2062191001
  • https://openalex.org/W2062908274
  • https://openalex.org/W2071942913
  • https://openalex.org/W2076955936
  • https://openalex.org/W2134645990
  • https://openalex.org/W2138887185
  • https://openalex.org/W2594666902
  • https://openalex.org/W2751466955
  • https://openalex.org/W2765768219
  • https://openalex.org/W2771043801
  • https://openalex.org/W2788967563
  • https://openalex.org/W2792385954
  • https://openalex.org/W2809445249
  • https://openalex.org/W2885966505
  • https://openalex.org/W2941542417
  • https://openalex.org/W2981613387
  • https://openalex.org/W2998465745
  • https://openalex.org/W3013963964
  • https://openalex.org/W3025674222
  • https://openalex.org/W3031816528
  • https://openalex.org/W3048703891
  • https://openalex.org/W3087037548
  • https://openalex.org/W3126151504
  • https://openalex.org/W333643404
  • https://openalex.org/W4362583072
  • https://openalex.org/W975279459