Published April 18, 2024 | Version v1
Publication Open

Statine-based peptidomimetic compounds as inhibitors for SARS-CoV-2 main protease (SARS-CoV‑2 Mpro)

Creators

  • 1. Universidade Federal Fluminense
  • 2. Universidade Federal do Rio de Janeiro
  • 3. Fundação Oswaldo Cruz

Description

Abstract COVID-19 is a multisystemic disease caused by the SARS-CoV-2 airborne virus, a member of the Coronaviridae family. It has a positive sense single-stranded RNA genome and encodes two non-structural proteins through viral cysteine-proteases processing. Blocking this step is crucial to control virus replication. In this work, we reported the synthesis of 23 statine-based peptidomimetics to determine their ability to inhibit the main protease (Mpro) activity of SARS-CoV-2. Among the 23 peptidomimetics, 15 compounds effectively inhibited Mpro activity by 50% or more, while three compounds ( 7d , 8e , and 9g ) exhibited maximum inhibition above 70% and IC 50 < 1 µM. Compounds 7d , 8e, and 9g inhibited roughly 80% of SARS-CoV-2 replication and proved no cytotoxicity. Molecular docking simulations show putative hydrogen bond and hydrophobic interactions between specific amino acids and these inhibitors. Molecular dynamics simulations further confirmed the stability and persisting interactions in Mpro's subsites, exhibiting favorable free energy binding (ΔG bind ) values. These findings suggest the statine-based peptidomimetics as potential therapeutic agents against SARS-CoV-2 by targeting Mpro.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

المستخلص COVID -19 هو مرض متعدد الأجهزة يسببه فيروس سارس- كوف-2 المحمول جواً، وهو عضو في عائلة الفيروسات التاجية. يحتوي على جينوم الحمض النووي الريبي أحادي الحس الإيجابي ويشفر اثنين من البروتينات غير الهيكلية من خلال معالجة البروتياز السيستين الفيروسي. يعد حظر هذه الخطوة أمرًا بالغ الأهمية للسيطرة على تكاثر الفيروس. في هذا العمل، أبلغنا عن توليف 23 محاكي ببتيد قائم على الستاتين لتحديد قدرتها على تثبيط نشاط البروتياز الرئيسي (Mpro) لفيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة. من بين 23 محاكي ببتيد، قام 15 مركبًا بتثبيط نشاط Mpro بشكل فعال بنسبة 50 ٪ أو أكثر، في حين أظهرت ثلاثة مركبات (7d و 8e و 9g) أقصى تثبيط أعلى من 70 ٪ و IC 50 < 1 ميكرومتر. تمنع المركبات 7 د و 8 هـ و 9 ز ما يقرب من 80 ٪ من تكاثر فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة ولم تثبت أي سمية خلوية. تُظهر محاكاة الالتحام الجزيئي رابطة هيدروجينية مفترضة وتفاعلات كارهة للماء بين أحماض أمينية محددة وهذه المثبطات. أكدت محاكاة الديناميكيات الجزيئية كذلك الاستقرار والتفاعلات المستمرة في مواقع Mpro الفرعية، مما أظهر قيمًا مواتية لربط الطاقة الحرة (ΔG BIND). تشير هذه النتائج إلى محاكيات الببتيد القائمة على الستاتين كعوامل علاجية محتملة ضد فيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة من خلال استهداف Mpro.

Translated Description (French)

Résumé La COVID-19 est une maladie multisystémique causée par le virus aéroporté SARS-CoV-2, un membre de la famille des Coronaviridae. Il a un génome d'ARN simple brin à sens positif et code pour deux protéines non structurelles par le traitement des cystéines-protéases virales. Le blocage de cette étape est crucial pour contrôler la réplication du virus. Dans ce travail, nous avons rapporté la synthèse de 23 peptidomimétiques à base de statine pour déterminer leur capacité à inhiber l'activité principale de la protéase (Mpro) du SRAS-CoV-2. Parmi les 23 peptidomimétiques, 15 composés inhibaient efficacement l'activité de la Mpro de 50 % ou plus, tandis que trois composés ( 7d , 8e et 9g ) présentaient une inhibition maximale supérieure à 70 % et une CI 50 < 1 µM. Les composés 7d , 8e et 9g ont inhibé environ 80 % de la réplication du SRAS-CoV-2 et n'ont montré aucune cytotoxicité. Les simulations d'amarrage moléculaire montrent une liaison hydrogène présumée et des interactions hydrophobes entre des acides aminés spécifiques et ces inhibiteurs. Les simulations de dynamique moléculaire ont en outre confirmé la stabilité et les interactions persistantes dans les sous-sites de Mpro, présentant des valeurs favorables de liaison à l'énergie libre (ΔG bind ). Ces résultats suggèrent que les peptidomimétiques à base de statine sont des agents thérapeutiques potentiels contre le SRAS-CoV-2 en ciblant Mpro.

Translated Description (Spanish)

Resumen COVID-19 es una enfermedad multisistémica causada por el virus SARS-CoV-2 en el aire, un miembro de la familia Coronaviridae. Tiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo y codifica dos proteínas no estructurales a través del procesamiento de cisteína-proteasas virales. Bloquear este paso es crucial para controlar la replicación del virus. En este trabajo, informamos la síntesis de 23 peptidomiméticos basados en estatina para determinar su capacidad para inhibir la actividad de la proteasa principal (Mpro) del SARS-CoV-2. Entre los 23 peptidomiméticos, 15 compuestos inhibieron eficazmente la actividad de Mpro en un 50% o más, mientras que tres compuestos ( 7d , 8e y 9g ) mostraron una inhibición máxima superior al 70% e IC 50 < 1 µM. Los compuestos 7d , 8e y 9g inhibieron aproximadamente el 80% de la replicación del SARS-CoV-2 y no demostraron citotoxicidad. Las simulaciones de acoplamiento molecular muestran supuestos enlaces de hidrógeno e interacciones hidrófobas entre aminoácidos específicos y estos inhibidores. Las simulaciones de dinámica molecular confirmaron aún más la estabilidad y las interacciones persistentes en los subsitios de Mpro, mostrando valores favorables de unión de energía libre (unión ΔG). Estos hallazgos sugieren que los peptidomiméticos basados en estatinas son agentes terapéuticos potenciales contra el SARS-CoV-2 al dirigirse a Mpro.

Files

s41598-024-59442-4.pdf.pdf

Files (3.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ed16285c3fe2167534d216d22c08844e
3.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
مركبات محاكاة الببتيد القائمة على الستاتين كمثبطات للبروتياز الرئيسي لفيروس كورونا 2 المرتبط بمتلازمة الجهاز التنفسي الحادة الوخيمة (SARS- CoV -2 Mpro)
Translated title (French)
Composés peptidomimétiques à base de statine comme inhibiteurs de la protéase principale du SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 Mpro)
Translated title (Spanish)
Compuestos peptidomiméticos a base de estatina como inhibidores de la proteasa principal del SARS-CoV-2 (SARS-CoV‑2 Mpro)

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4394933675
DOI
10.1038/s41598-024-59442-4

Is supplement to
https://openalex.org/W4281258696 (Other)
https://openalex.org/W4280522131 (Other)
https://openalex.org/W2364896036 (Other)
https://openalex.org/W2164276984 (Other)
https://openalex.org/W2158153894 (Other)
https://openalex.org/W2070250380 (Other)
https://openalex.org/W2035627524 (Other)
https://openalex.org/W2033702197 (Other)
https://openalex.org/W1966846792 (Other)
https://openalex.org/W1790976823 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Brazil

References

  • https://openalex.org/W103566770
  • https://openalex.org/W1981021420
  • https://openalex.org/W1990508575
  • https://openalex.org/W2001025249
  • https://openalex.org/W2011502879
  • https://openalex.org/W2023222970
  • https://openalex.org/W2029565890
  • https://openalex.org/W2029667189
  • https://openalex.org/W2035132341
  • https://openalex.org/W2044172327
  • https://openalex.org/W2044177417
  • https://openalex.org/W2052372990
  • https://openalex.org/W2073873959
  • https://openalex.org/W2085123261
  • https://openalex.org/W2089351538
  • https://openalex.org/W2091463760
  • https://openalex.org/W2101882858
  • https://openalex.org/W2105668062
  • https://openalex.org/W2109154308
  • https://openalex.org/W2134967712
  • https://openalex.org/W2148555741
  • https://openalex.org/W2163761019
  • https://openalex.org/W2169678694
  • https://openalex.org/W2171268876
  • https://openalex.org/W2206954826
  • https://openalex.org/W2241870518
  • https://openalex.org/W2269421555
  • https://openalex.org/W2321935174
  • https://openalex.org/W2895263771
  • https://openalex.org/W2916965102
  • https://openalex.org/W2949082284
  • https://openalex.org/W3004012456
  • https://openalex.org/W3005775246
  • https://openalex.org/W3015608194
  • https://openalex.org/W3021411957
  • https://openalex.org/W3033869303
  • https://openalex.org/W3046142566
  • https://openalex.org/W3047753928
  • https://openalex.org/W3081918364
  • https://openalex.org/W3095307126
  • https://openalex.org/W3096967708
  • https://openalex.org/W3101481283
  • https://openalex.org/W3103820312
  • https://openalex.org/W3117258536
  • https://openalex.org/W3121850758
  • https://openalex.org/W3156474785
  • https://openalex.org/W3186359705
  • https://openalex.org/W4206993475
  • https://openalex.org/W4223439908
  • https://openalex.org/W4225668553
  • https://openalex.org/W4280514957
  • https://openalex.org/W4296778186
  • https://openalex.org/W4308052479
  • https://openalex.org/W4328049418
  • https://openalex.org/W4386749535