Published June 29, 2022
| Version v1
Publication
Open
Empagliflozin mitigates type 2 diabetes-associated peripheral neuropathy: a glucose-independent effect through AMPK signaling
- 1. Cairo University
- 2. National Research Centre
Description
Abstract Diabetic peripheral neuropathy (DPN) represents a severe microvascular condition that dramatically affects diabetic patients despite adequate glycemic control, resulting in high morbidity. Thus, recently, anti-diabetic drugs that possess glucose-independent mechanisms attracted attention. This work aims to explore the potentiality of the selective sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, empagliflozin (EMPA), to ameliorate streptozotocin-induced DPN in rats with insight into its precise signaling mechanism. Rats were allocated into four groups, where control animals received vehicle daily for 2 weeks. In the remaining groups, DPN was elicited by single intraperitoneal injections of freshly prepared streptozotocin and nicotinamide (52.5 and 50 mg/kg, respectively). Then EMPA (3 mg/kg/p.o.) was given to two groups either alone or accompanied with the AMPK inhibitor dorsomorphin (0.2 mg/kg/i.p.). Despite the non-significant anti-hyperglycemic effect, EMPA improved sciatic nerve histopathological alterations, scoring, myelination, nerve fibers' count, and nerve conduction velocity. Moreover, EMPA alleviated responses to different nociceptive stimuli along with improved motor coordination. EMPA modulated ATP/AMP ratio, upregulated p-AMPK while reducing p-p38 MAPK expression, p-ERK1/2 and consequently p-NF-κB p65 as well as its downstream mediators (TNF-α and IL-1β), besides enhancing SOD activity and lowering MDA content. Moreover, EMPA downregulated mTOR and stimulated ULK1 as well as beclin-1. Likewise, EMPA reduced miR-21 that enhanced RECK, reducing MMP-2 and -9 contents. EMPA's beneficial effects were almost abolished by dorsomorphin administration. In conclusion, EMPA displayed a protective effect against DPN independently from its anti-hyperglycemic effect, probably via modulating the AMPK pathway to modulate oxidative and inflammatory burden, extracellular matrix remodeling, and autophagy.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يمثل الاعتلال العصبي المحيطي السكري (DPN) حالة وعائية دقيقة شديدة تؤثر بشكل كبير على مرضى السكري على الرغم من التحكم الكافي في نسبة السكر في الدم، مما يؤدي إلى ارتفاع معدل المراضة. وهكذا، في الآونة الأخيرة، جذبت الانتباه الأدوية المضادة للسكري التي تمتلك آليات مستقلة عن الجلوكوز. يهدف هذا العمل إلى استكشاف إمكانات مثبط ناقل الصوديوم والجلوكوز الانتقائي 2، إمباجليفلوزين (EMPA)، لتحسين DPN الناجم عن الستربتوزوتوسين في الفئران مع نظرة ثاقبة لآلية الإشارة الدقيقة. تم تقسيم الفئران إلى أربع مجموعات، حيث تلقت حيوانات المراقبة السيارة يوميًا لمدة أسبوعين. في المجموعات المتبقية، تم استنباط DPN عن طريق الحقن الفردي داخل الصفاق من الستربتوزوتوسين الطازج والنيكوتيناميد (52.5 و 50 مجم/كجم، على التوالي). ثم تم إعطاء EMPA (3 ملغ/كغ/عن طريق الفم) لمجموعتين إما بمفردهما أو مصحوبين بمثبط AMPK dorsomorphin (0.2 ملغ/كغ/إب). على الرغم من التأثير غير الهام المضاد لارتفاع السكر في الدم، فقد أدى EMPA إلى تحسين التغيرات النسيجية المرضية للعصب الوركي، والتسجيل، وتكوين الميالين، وعدد الألياف العصبية، وسرعة التوصيل العصبي. علاوة على ذلك، خففت EMPA من الاستجابات للمحفزات المستقبلة للألم المختلفة جنبًا إلى جنب مع تحسين التنسيق الحركي. نسبة ATP/AMP المعدلة من EMPA، p - AMPK المنظمة مع تقليل تعبير p - p38 MAPK، p - ERK1/2 وبالتالي p - NF - κB p65 بالإضافة إلى وسطاء المصب (TNF - α و IL -1 β)، إلى جانب تعزيز نشاط SOD وخفض محتوى MDA. علاوة على ذلك، قللت EMPA من تنظيم mTOR وحفزت ULK1 وكذلك beclin -1. وبالمثل، خفضت EMPA miR -21 التي عززت RECK، مما قلل من محتويات MMP -2 و -9. تم إلغاء الآثار المفيدة لـ EMPA تقريبًا من قبل إدارة دورسومورفين. في الختام، أظهر EMPA تأثيرًا وقائيًا ضد DPN بشكل مستقل عن تأثيره المضاد لارتفاع السكر في الدم، ربما عن طريق تعديل مسار AMPK لتعديل العبء التأكسدي والالتهابي، وإعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية، والبلعمة الذاتية.Translated Description (French)
Résumé La neuropathie périphérique diabétique (NPD) représente une affection microvasculaire grave qui affecte considérablement les patients diabétiques malgré un contrôle glycémique adéquat, entraînant une morbidité élevée. Ainsi, récemment, les médicaments antidiabétiques qui possèdent des mécanismes indépendants du glucose ont attiré l'attention. Ce travail vise à explorer le potentiel de l'inhibiteur sélectif du cotransporteur sodium-glucose-2, l'empagliflozine (EMPA), pour améliorer la DPN induite par la streptozotocine chez le rat avec un aperçu de son mécanisme de signalisation précis. Les rats ont été répartis en quatre groupes, où les animaux témoins ont reçu un véhicule quotidiennement pendant 2 semaines. Dans les autres groupes, la NPD a été obtenue par des injections intrapéritonéales uniques de streptozotocine et de nicotinamide fraîchement préparées (52,5 et 50 mg/kg, respectivement). Ensuite, l'EMPA (3 mg/kg/p.o.) a été administré à deux groupes, soit seul, soit accompagné de la dorsomorphine, un inhibiteur de l'AMPK (0,2 mg/kg/p.i.). Malgré l'effet anti-hyperglycémique non significatif, l'EMPA a amélioré les altérations histopathologiques du nerf sciatique, la notation, la myélinisation, le nombre de fibres nerveuses et la vitesse de conduction nerveuse. De plus, l'EMPA a atténué les réponses à différents stimuli nociceptifs tout en améliorant la coordination motrice. Rapport ATP/AMP modulé par l'EMPA, p-AMPK régulé à la hausse tout en réduisant l'expression de p-p38 MAPK, p-ERK1/2 et par conséquent p-NF-κB p65 ainsi que ses médiateurs en aval (TNF-α et IL-1β), en plus d'améliorer l'activité de la SOD et d'abaisser la teneur en MDA. De plus, l'EMPA a régulé à la baisse mTOR et stimulé ULK1 ainsi que beclin-1. De même, l'EMPA a réduit miR-21 qui a amélioré RECK, réduisant les teneurs en MMP-2 et -9. Les effets bénéfiques de l'EMPA ont été presque abolis par l'administration de dorsomorphine. En conclusion, l'EMPA a montré un effet protecteur contre la DPN indépendamment de son effet anti-hyperglycémique, probablement en modulant la voie AMPK pour moduler la charge oxydative et inflammatoire, le remodelage de la matrice extracellulaire et l'autophagie.Translated Description (Spanish)
Resumen La neuropatía periférica diabética (NPD) representa una afección microvascular grave que afecta drásticamente a los pacientes diabéticos a pesar del control glucémico adecuado, lo que resulta en una alta morbilidad. Por lo tanto, recientemente, los medicamentos antidiabéticos que poseen mecanismos independientes de la glucosa llamaron la atención. Este trabajo tiene como objetivo explorar la potencialidad del inhibidor selectivo del cotransportador de sodio-glucosa-2, empagliflozina (EMPA), para mejorar la DPN inducida por estreptozotocina en ratas con información sobre su mecanismo de señalización preciso. Las ratas se asignaron en cuatro grupos, donde los animales de control recibieron vehículo diariamente durante 2 semanas. En los grupos restantes, la DPN se obtuvo mediante inyecciones intraperitoneales únicas de estreptozotocina y nicotinamida recién preparadas (52,5 y 50 mg/kg, respectivamente). Luego se administró EMPA (3 mg/kg/p.o.) a dos grupos solo o acompañado con el inhibidor de AMPK dorsomorfina (0.2 mg/kg/i.p.). A pesar del efecto antihiperglucémico no significativo, la EMPA mejoró las alteraciones histopatológicas del nervio ciático, la puntuación, la mielinización, el recuento de fibras nerviosas y la velocidad de conducción nerviosa. Además, EMPA alivió las respuestas a diferentes estímulos nociceptivos junto con una mejor coordinación motora. La relación ATP/AMP modulada por EMPA, reguló positivamente p-AMPK mientras reducía la expresión de p-p38 MAPK, p-ERK1/2 y, en consecuencia, p-NF-κB p65, así como sus mediadores posteriores (TNF-α e IL-1β), además de mejorar la actividad SOD y disminuir el contenido de MDA. Además, EMPA reguló a la baja mTOR y estimuló ULK1, así como beclin-1. Asimismo, EMPA redujo miR-21 que mejoró RECK, reduciendo los contenidos de MMP-2 y -9. Los efectos beneficiosos de la EMPA fueron casi abolidos por la administración de dorsomorfina. En conclusión, EMPA mostró un efecto protector contra DPN independientemente de su efecto antihiperglucémico, probablemente a través de la modulación de la vía AMPK para modular la carga oxidativa e inflamatoria, la remodelación de la matriz extracelular y la autofagia.Files
s12272-022-01391-5.pdf.pdf
Files
(5.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:607389ceaee6ab0507b5be5c8179581c
|
5.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يخفف إمباجليفلوزين من الاعتلال العصبي المحيطي المرتبط بمرض السكري من النوع 2: تأثير مستقل عن الجلوكوز من خلال إشارات AMPK
- Translated title (French)
- L'empagliflozine atténue la neuropathie périphérique associée au diabète de type 2 : un effet indépendant du glucose grâce à la signalisation AMPK
- Translated title (Spanish)
- La empagliflozina mitiga la neuropatía periférica asociada a la diabetes tipo 2: un efecto independiente de la glucosa a través de la señalización AMPK
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4283715214
- DOI
- 10.1007/s12272-022-01391-5
References
- https://openalex.org/W1500332700
- https://openalex.org/W1529592271
- https://openalex.org/W1549549393
- https://openalex.org/W1592529377
- https://openalex.org/W1841237986
- https://openalex.org/W1959229569
- https://openalex.org/W1969889453
- https://openalex.org/W1980031261
- https://openalex.org/W1981543481
- https://openalex.org/W1984282972
- https://openalex.org/W1990247687
- https://openalex.org/W1990773395
- https://openalex.org/W1992074467
- https://openalex.org/W1995069275
- https://openalex.org/W1997834275
- https://openalex.org/W1999211990
- https://openalex.org/W2006161356
- https://openalex.org/W2025958954
- https://openalex.org/W2026983868
- https://openalex.org/W2042291132
- https://openalex.org/W2051129372
- https://openalex.org/W2051243940
- https://openalex.org/W2055963899
- https://openalex.org/W2056120043
- https://openalex.org/W2061214727
- https://openalex.org/W2065762866
- https://openalex.org/W2080289814
- https://openalex.org/W2089939599
- https://openalex.org/W2094310013
- https://openalex.org/W2096317893
- https://openalex.org/W2103870229
- https://openalex.org/W2107277218
- https://openalex.org/W2111631879
- https://openalex.org/W2112670171
- https://openalex.org/W2115341402
- https://openalex.org/W2131371182
- https://openalex.org/W2134547155
- https://openalex.org/W2134855422
- https://openalex.org/W2135247591
- https://openalex.org/W2138226825
- https://openalex.org/W2138658553
- https://openalex.org/W2139743596
- https://openalex.org/W2140441724
- https://openalex.org/W2147284001
- https://openalex.org/W2159980203
- https://openalex.org/W2192080449
- https://openalex.org/W2274711340
- https://openalex.org/W2295876248
- https://openalex.org/W2409710963
- https://openalex.org/W2467821377
- https://openalex.org/W2548136148
- https://openalex.org/W2548451968
- https://openalex.org/W2586488834
- https://openalex.org/W2602372772
- https://openalex.org/W2610296209
- https://openalex.org/W2724503083
- https://openalex.org/W2732577388
- https://openalex.org/W2741979119
- https://openalex.org/W2747698240
- https://openalex.org/W2768075204
- https://openalex.org/W2776815882
- https://openalex.org/W2777514005
- https://openalex.org/W2785494437
- https://openalex.org/W2790858556
- https://openalex.org/W2801864485
- https://openalex.org/W2802592228
- https://openalex.org/W2888544493
- https://openalex.org/W2899764361
- https://openalex.org/W2900937995
- https://openalex.org/W2906251771
- https://openalex.org/W2917347104
- https://openalex.org/W2922725469
- https://openalex.org/W2965465952
- https://openalex.org/W2972869264
- https://openalex.org/W2981763945
- https://openalex.org/W2986124841
- https://openalex.org/W2989782215
- https://openalex.org/W2995674241
- https://openalex.org/W3003928758
- https://openalex.org/W3006196534
- https://openalex.org/W3014209855
- https://openalex.org/W3021268796
- https://openalex.org/W3025349423
- https://openalex.org/W3094524020
- https://openalex.org/W3205249421
- https://openalex.org/W3211518050
- https://openalex.org/W4213052615
- https://openalex.org/W4213092833
- https://openalex.org/W4225539038
- https://openalex.org/W4237558150
- https://openalex.org/W4252625965