Published December 1, 2022
| Version v1
Publication
Open
Evaluation of the acute oral toxicity and antipsychotic activity of a dual inhibitor of PDE1B and PDE10A in rat model of schizophrenia
Creators
- 1. UCSI University
- 2. National Taiwan University
- 3. Chiang Mai University
- 4. University of Malaya
Description
Phosphodiesterase 1B (PDE1B) and PDE10A are dual-specificity PDEs that hydrolyse both cyclic adenosine monophosphate and cyclic guanosine monophosphate, and are highly expressed in the striatum. Several reports have suggested that PDE10A inhibitors may present a promising approach for the treatment of positive symptoms of schizophrenia, whereas PDE1B inhibitors may present a novel mechanism to modulate cognitive deficits. Previously, we have reported a novel dual inhibitor of PDE1B and PDE10A, compound 2 [(3-fluorophenyl)(2-methyl-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)methanone] which has shown inhibitory activity for human recombinant PDE1B and PDE10A in vitro. In the present study, the safety profile of compound 2 has been evaluated in rats in the acute oral toxicity study, as well as; the antipsychotic-like effects in the rat model of schizophrenia. Compound 2 was tolerated up to 1 g/kg when administered at a single oral dose. Additionally, compound 2 has strongly suppressed ketamine-induced hyperlocomotion, which presented a model for the positive symptoms of schizophrenia. It has also shown an ability to attenuate social isolation induced by chronic administration of ketamine and enhanced recognition memory of rats in the novel object recognition test. Altogether, our results suggest that compound 2 represents a promising therapy for the treatment of the three symptomatic domains of schizophrenia.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
إن إنزيم الفوسفودايستيراز 1B (PDE1B) و PDE10A عبارة عن PDEs مزدوجي النوعية يتحللان بالماء في كل من أحادي فوسفات الأدينوزين الحلقي وأحادي فوسفات الجوانوزين الحلقي، ويتم التعبير عنهما بشكل كبير في المخطط. اقترحت العديد من التقارير أن مثبطات PDE10A قد تقدم نهجًا واعدًا لعلاج الأعراض الإيجابية للفصام، في حين أن مثبطات PDE1B قد تقدم آلية جديدة لتعديل العجز المعرفي. في السابق، أبلغنا عن مثبط مزدوج جديد لـ PDE1B و PDE10A، المركب 2 [(3 - fluorophenyl)(2 - methyl -2,3 - dihydro -4H - benzo[b ][ 1,4] oxazin -4 - yl)methanone] الذي أظهر نشاطًا مثبطًا لـ PDE1B المؤتلف البشري و PDE10A في المختبر. في هذه الدراسة، تم تقييم ملف تعريف السلامة للمركب 2 في الفئران في دراسة السمية الفموية الحادة، وكذلك التأثيرات الشبيهة بمضادات الذهان في نموذج الفئران للفصام. تم تحمل المركب 2 حتى 1 جم/كجم عند إعطائه بجرعة فموية واحدة. بالإضافة إلى ذلك، قام المركب 2 بقمع فرط الحركة الناجم عن الكيتامين بشدة، والذي قدم نموذجًا للأعراض الإيجابية للفصام. كما أظهرت القدرة على تخفيف العزلة الاجتماعية الناجمة عن الإدارة المزمنة للكيتامين وتعزيز ذاكرة التعرف على الفئران في اختبار التعرف على الأشياء الجديد. إجمالاً، تشير نتائجنا إلى أن المركب 2 يمثل علاجًا واعدًا لعلاج المجالات العرضية الثلاثة للفصام.Translated Description (French)
La phosphodiestérase 1B (PDE1B) et la PDE10A sont des PDE à double spécificité qui hydrolysent à la fois l'adénosine monophosphate cyclique et le guanosine monophosphate cyclique, et sont fortement exprimées dans le striatum. Plusieurs rapports ont suggéré que les inhibiteurs de la PDE10A peuvent présenter une approche prometteuse pour le traitement des symptômes positifs de la schizophrénie, tandis que les inhibiteurs de la PDE1B peuvent présenter un nouveau mécanisme pour moduler les déficits cognitifs. Auparavant, nous avons rapporté un nouvel inhibiteur double de la PDE1B et de la PDE10A, le composé 2 [(3-fluorophényl)(2-méthyl-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)méthanone] qui a montré une activité inhibitrice de la PDE1B et de la PDE10A recombinantes humaines in vitro. Dans la présente étude, le profil d'innocuité du composé 2 a été évalué chez le rat dans l'étude de toxicité orale aiguë, ainsi que les effets de type antipsychotique dans le modèle de schizophrénie chez le rat. Le composé 2 a été toléré jusqu'à 1 g/kg lorsqu'il est administré à une dose orale unique. De plus, le composé 2 a fortement supprimé l'hyperlocomotion induite par la kétamine, ce qui a présenté un modèle pour les symptômes positifs de la schizophrénie. Il a également montré une capacité à atténuer l'isolement social induit par l'administration chronique de kétamine et à améliorer la mémoire de reconnaissance des rats dans le nouveau test de reconnaissance d'objet. Au total, nos résultats suggèrent que le composé 2 représente une thérapie prometteuse pour le traitement des trois domaines symptomatiques de la schizophrénie.Translated Description (Spanish)
La fosfodiesterasa 1B (PDE1B) y la PDE10A son PDE de doble especificidad que hidrolizan tanto el monofosfato de adenosina cíclico como el monofosfato de guanosina cíclico, y se expresan altamente en el cuerpo estriado. Varios informes han sugerido que los inhibidores de PDE10A pueden presentar un enfoque prometedor para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, mientras que los inhibidores de PDE1B pueden presentar un mecanismo novedoso para modular los déficits cognitivos. Anteriormente, hemos informado sobre un nuevo inhibidor dual de PDE1B y PDE10A, el compuesto 2 [(3-fluorofenil)(2-metil-2,3-dihidro-4H-benzo [b][1,4]oxazin-4-il)metanona] que ha mostrado actividad inhibidora para PDE1B recombinante humana y PDE10A in vitro. En el presente estudio, se ha evaluado el perfil de seguridad del compuesto 2 en ratas en el estudio de toxicidad oral aguda, así como los efectos de tipo antipsicótico en el modelo de esquizofrenia en ratas. El compuesto 2 se toleró hasta 1 g/kg cuando se administró en una dosis oral única. Además, el compuesto 2 ha suprimido fuertemente la hiperlocomoción inducida por ketamina, lo que presentó un modelo para los síntomas positivos de la esquizofrenia. También ha demostrado una capacidad para atenuar el aislamiento social inducido por la administración crónica de ketamina y mejorar la memoria de reconocimiento de ratas en la prueba de reconocimiento de objetos novedosos. En conjunto, nuestros resultados sugieren que el compuesto 2 representa una terapia prometedora para el tratamiento de los tres dominios sintomáticos de la esquizofrenia.Files
journal.pone.0278216&type=printable.pdf
Files
(1.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:57e39637bcf7a6caf9b570fc46d485eb
|
1.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- تقييم السمية الفموية الحادة والنشاط المضاد للذهان لمثبط مزدوج من PDE1B و PDE10A في نموذج الفئران للفصام
- Translated title (French)
- Évaluation de la toxicité orale aiguë et de l'activité antipsychotique d'un double inhibiteur de la PDE1B et de la PDE10A dans un modèle de schizophrénie chez le rat
- Translated title (Spanish)
- Evaluación de la toxicidad oral aguda y la actividad antipsicótica de un inhibidor dual de PDE1B y PDE10A en un modelo de esquizofrenia en ratas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4311069443
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0278216
References
- https://openalex.org/W1487961070
- https://openalex.org/W1856679114
- https://openalex.org/W1976624715
- https://openalex.org/W1980189838
- https://openalex.org/W1980245751
- https://openalex.org/W1981219005
- https://openalex.org/W1994978840
- https://openalex.org/W2000073412
- https://openalex.org/W2013688221
- https://openalex.org/W2016445640
- https://openalex.org/W2056736512
- https://openalex.org/W2058819182
- https://openalex.org/W2065090447
- https://openalex.org/W2076405202
- https://openalex.org/W2096706827
- https://openalex.org/W2098158682
- https://openalex.org/W2099185967
- https://openalex.org/W2118336207
- https://openalex.org/W2118462346
- https://openalex.org/W2130392097
- https://openalex.org/W2158438953
- https://openalex.org/W2164875368
- https://openalex.org/W2165162816
- https://openalex.org/W2211023366
- https://openalex.org/W2253355615
- https://openalex.org/W2295152757
- https://openalex.org/W2317070629
- https://openalex.org/W2318201734
- https://openalex.org/W2324065838
- https://openalex.org/W2465644641
- https://openalex.org/W2483714817
- https://openalex.org/W2518420703
- https://openalex.org/W2605614233
- https://openalex.org/W2757338380
- https://openalex.org/W2763707279
- https://openalex.org/W2794528514
- https://openalex.org/W2802046728
- https://openalex.org/W2809086266
- https://openalex.org/W2889703975
- https://openalex.org/W2891877714
- https://openalex.org/W2934799591
- https://openalex.org/W2973748113
- https://openalex.org/W2999889141
- https://openalex.org/W3007830452
- https://openalex.org/W3024923924
- https://openalex.org/W3034517881
- https://openalex.org/W3196534698
- https://openalex.org/W3197960306
- https://openalex.org/W4205169904
- https://openalex.org/W4206930151