Published November 24, 2022 | Version v1
Publication Open

Enrichment of T-cell proliferation and memory gene signatures of CD79A/CD40 costimulatory domain potentiates CD19CAR-T cell functions

Creators

  • 1. Prince of Songkla University
  • 2. Nagoya University

Description

CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T-cells have demonstrated remarkable outcomes in B-cell malignancies. Recently, the novel CD19CAR-T cells incorporated with B-cell costimulatory molecules of CD79A/CD40 demonstrated superior antitumor activity in the B-cell lymphoma model compared with CD28 or 4-1BB. Here, we investigated the intrinsic transcriptional gene underlying the functional advantage of CD19.79A.40z CAR-T cells following CD19 antigen exposure using transcriptome analysis compared to CD28 or 4-1BB. Notably, CD19.79A.40z CAR-T cells up-regulated genes involved in T-cell activation, T-cell proliferation, and NF-κB signaling, whereas down-regulated genes associated with T-cell exhaustion and apoptosis. Interestingly, CD19.79A.40z CAR- and CD19.BBz CAR-T cells were enriched in almost similar pathways. Furthermore, gene set enrichment analysis demonstrated the enrichment of genes, which were previously identified to correlate with T-cell proliferation, interferon signaling pathway, and naïve and memory T-cell signatures, and down-regulated T-cell exhaustion genes in CD79A/CD40, compared with the T-cell costimulatory domain. The CD19.79A.40z CAR-T cells also up-regulated genes related to glycolysis and fatty acid metabolism, which are necessary to drive T-cell proliferation and differentiation compared with conventional CD19CAR-T cells. Our study provides a comprehensive insight into the understanding of gene signatures that potentiates the superior antitumor functions by CD19CAR-T cells incorporated with the CD79A/CD40 costimulatory domain.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

أظهرت الخلايا التائية لمستقبلات المستضد الوهمي CD19 (CAR) نتائج ملحوظة في الأورام الخبيثة للخلايا البائية. في الآونة الأخيرة، أظهرت خلايا CD19CAR - T الجديدة المدمجة مع جزيئات تحفيز التكلفة للخلايا البائية لـ CD79A/CD40 نشاطًا مضادًا للورم متفوقًا في نموذج سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية مقارنة بـ CD28 أو 4-1 BB. هنا، قمنا بالتحقيق في الجين النسخي الجوهري الذي يكمن وراء الميزة الوظيفية لخلايا CD19.79A.40z CAR - T بعد التعرض لمستضد CD19 باستخدام تحليل transcriptome مقارنة بـ CD28 أو 4-1 BB. والجدير بالذكر أن خلايا CAR - T CD19.79A.40z تزيد من تنظيم الجينات المشاركة في تنشيط الخلايا التائية، وتكاثر الخلايا التائية، وإشارات NF - κB، في حين أن الجينات غير المنظمة المرتبطة بإرهاق الخلايا التائية والاستماتة. ومن المثير للاهتمام أن خلايا CD19.79A.40z car - و CD19.BBz CAR - T تم إثرائها في مسارات متشابهة تقريبًا. علاوة على ذلك، أظهر تحليل إثراء مجموعة الجينات إثراء الجينات، والتي تم تحديدها سابقًا لترتبط بتكاثر الخلايا التائية، ومسار إشارات الإنترفيرون، وتوقيعات الخلايا التائية الساذجة والذاكرة، وجينات استنفاد الخلايا التائية منخفضة التنظيم في CD79A/CD40، مقارنة بمجال التكلفة للخلايا التائية. تعمل خلايا CD19.79A.40z CAR - T أيضًا على تنظيم الجينات المتعلقة بتحلل السكر واستقلاب الأحماض الدهنية، وهي ضرورية لدفع تكاثر الخلايا التائية وتمايزها مقارنة بخلايا CD19CAR - T التقليدية. توفر دراستنا نظرة شاملة على فهم التوقيعات الجينية التي تقوي وظائف مضادات الأورام المتفوقة بواسطة خلايا CD19CAR - T المدمجة مع مجال تحفيز التكلفة CD79A/CD40.

Translated Description (French)

Les lymphocytes T récepteurs antigéniques chimériques (CAR) CD19 ont démontré des résultats remarquables dans les tumeurs malignes à cellules B. Récemment, les nouvelles cellules CD19CAR-T incorporées avec des molécules de costimulation des cellules B de CD79A/CD40 ont démontré une activité antitumorale supérieure dans le modèle de lymphome à cellules B par rapport à CD28 ou 4-1BB. Ici, nous avons étudié le gène transcriptionnel intrinsèque sous-jacent à l'avantage fonctionnel des cellules CAR-T CD19.79A.40z suite à l'exposition à l'antigène CD19 en utilisant l'analyse du transcriptome par rapport à CD28 ou 4-1BB. Notamment, les cellules CAR-T CD19.79A.40z régulent à la hausse les gènes impliqués dans l'activation des lymphocytes T, la prolifération des lymphocytes T et la signalisation NF-κB, tandis que les gènes régulent à la baisse sont associés à l'épuisement des lymphocytes T et à l'apoptose. Fait intéressant, les cellules CAR-T CD19.79A.40z CAR et CD19.BBz ont été enrichies dans des voies presque similaires. En outre, l'analyse de l'enrichissement de l'ensemble des gènes a démontré l'enrichissement des gènes, qui ont été précédemment identifiés comme étant en corrélation avec la prolifération des lymphocytes T, la voie de signalisation de l'interféron, les signatures des lymphocytes T naïfs et à mémoire, et les gènes d'épuisement des lymphocytes T régulés à la baisse dans CD79A/CD40, par rapport au domaine costimulateur des lymphocytes T. Les cellules CAR-T CD19.79A.40z ont également régulé à la hausse les gènes liés à la glycolyse et au métabolisme des acides gras, qui sont nécessaires pour stimuler la prolifération et la différenciation des cellules T par rapport aux cellules CD19CAR-T conventionnelles. Notre étude fournit un aperçu complet de la compréhension des signatures géniques qui potentialisent les fonctions antitumorales supérieures des cellules CD19CAR-T incorporées au domaine costimulateur CD79A/CD40.

Translated Description (Spanish)

Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR) CD19 han demostrado resultados notables en las neoplasias malignas de células B. Recientemente, las nuevas células CD19CAR-T incorporadas con moléculas coestimuladoras de células B de CD79A/CD40 demostraron una actividad antitumoral superior en el modelo de linfoma de células B en comparación con CD28 o 4-1BB. Aquí, investigamos el gen transcripcional intrínseco que subyace a la ventaja funcional de las células CAR-T CD19.79A.40z después de la exposición al antígeno CD19 utilizando el análisis del transcriptoma en comparación con CD28 o 4-1BB. En particular, las células CAR-T CD19.79A.40z regularon positivamente los genes implicados en la activación de las células T, la proliferación de las células T y la señalización de NF-κB, mientras que los genes regulados negativamente se asociaron con el agotamiento y la apoptosis de las células T. Curiosamente, las células CD19.79A.40z Car y CD19.BBz CAR-T se enriquecieron en vías casi similares. Además, el análisis de enriquecimiento del conjunto de genes demostró el enriquecimiento de genes, que se identificaron previamente para correlacionarse con la proliferación de células T, la vía de señalización de interferón y las firmas de células T vírgenes y de memoria, y los genes de agotamiento de células T regulados negativamente en CD79A/CD40, en comparación con el dominio coestimulador de células T. Las células CAR-T CD19.79A.40z también regularon positivamente los genes relacionados con la glucólisis y el metabolismo de los ácidos grasos, que son necesarios para impulsar la proliferación y diferenciación de las células T en comparación con las células CD19CAR-T convencionales. Nuestro estudio proporciona una visión integral de la comprensión de las firmas génicas que potencian las funciones antitumorales superiores de las células T CD19CAR incorporadas con el dominio coestimulador CD79A/CD40.

Files

pdf.pdf

Files (8.8 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ff0297be84ac290a8beb9b06443ffdbe
8.8 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
إثراء تكاثر الخلايا التائية وتوقيعات جينات الذاكرة لمجال تحفيز التكلفة CD79A/CD40 يقوي وظائف خلايا CD19CAR - T
Translated title (French)
L'enrichissement de la prolifération des cellules T et des signatures des gènes mémoires du domaine co-stimulateur CD79A/CD40 potentialise les fonctions des cellules CD19CAR-T
Translated title (Spanish)
El enriquecimiento de la proliferación de células T y las firmas de genes de memoria del dominio coestimulador CD79A/CD40 potencian las funciones de las células T CD19CAR

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4309845615
DOI
10.3389/fimmu.2022.1064339

Is supplement to
https://openalex.org/W4283270985 (Other)
https://openalex.org/W4252946123 (Other)
https://openalex.org/W4249018146 (Other)
https://openalex.org/W3188370826 (Other)
https://openalex.org/W3177641494 (Other)
https://openalex.org/W3004611567 (Other)
https://openalex.org/W2952578922 (Other)
https://openalex.org/W2166811800 (Other)
https://openalex.org/W1619537825 (Other)
https://openalex.org/W1611935467 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Thailand

References

  • https://openalex.org/W1604141497
  • https://openalex.org/W1619537825
  • https://openalex.org/W1987655663
  • https://openalex.org/W1992250154
  • https://openalex.org/W1993023349
  • https://openalex.org/W2079999658
  • https://openalex.org/W2095434093
  • https://openalex.org/W2097774235
  • https://openalex.org/W2127063807
  • https://openalex.org/W2130410032
  • https://openalex.org/W2144491853
  • https://openalex.org/W2219506342
  • https://openalex.org/W2285239684
  • https://openalex.org/W2548956301
  • https://openalex.org/W2619886251
  • https://openalex.org/W2775369717
  • https://openalex.org/W2801641802
  • https://openalex.org/W2892125791
  • https://openalex.org/W2893797048
  • https://openalex.org/W2897977935
  • https://openalex.org/W2911867856
  • https://openalex.org/W2916957847
  • https://openalex.org/W2944545583
  • https://openalex.org/W2967117221
  • https://openalex.org/W3014262061
  • https://openalex.org/W3044609915
  • https://openalex.org/W3091717182
  • https://openalex.org/W3096511289
  • https://openalex.org/W3159623678
  • https://openalex.org/W3210595403
  • https://openalex.org/W4243553605