Published August 9, 2017
| Version v1
Publication
Open
Deciphering the genetic control of gene expression following Mycobacterium leprae antigen stimulation
Creators
- 1. McGill University
- 2. McGill University Health Centre
- 3. Université de Montréal
- 4. Centre Hospitalier Universitaire Sainte-Justine
- 5. Institut de Génétique Humaine
- 6. Inserm
- 7. Institut des Maladies Génétiques Imagine
- 8. Université Paris Cité
- 9. HCMC Hospital of Dermato Venereology
- 10. Institut Pasteur
- 11. Centre National de la Recherche Scientifique
- 12. Department of Genomes & Genetics
Description
Leprosy is a human infectious disease caused by Mycobacterium leprae. A strong host genetic contribution to leprosy susceptibility is well established. However, the modulation of the transcriptional response to infection and the mechanism(s) of disease control are poorly understood. To address this gap in knowledge of leprosy pathogenicity, we conducted a genome-wide search for expression quantitative trait loci (eQTL) that are associated with transcript variation before and after stimulation with M. leprae sonicate in whole blood cells. We show that M. leprae antigen stimulation mainly triggered the upregulation of immune related genes and that a substantial proportion of the differential gene expression is genetically controlled. Indeed, using stringent criteria, we identified 318 genes displaying cis-eQTL at an FDR of 0.01, including 66 genes displaying response-eQTL (reQTL), i.e. cis-eQTL that showed significant evidence for interaction with the M. leprae stimulus. Such reQTL correspond to regulatory variations that affect the interaction between human whole blood cells and M. leprae sonicate and, thus, likely between the human host and M. leprae bacilli. We found that reQTL were significantly enriched among binding sites of transcription factors that are activated in response to infection, and that they were enriched among single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with susceptibility to leprosy per se and Type-I Reaction, and seven of them have been targeted by recent positive selection. Our study suggested that natural selection shaped our genomic diversity to face pathogen exposure including M. leprae infection.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الجذام هو مرض معدي بشري تسببه المتفطرة الجذامية. إن المساهمة الوراثية القوية للمضيف في قابلية الإصابة بالجذام راسخة. ومع ذلك، فإن تعديل الاستجابة النسخية للعدوى وآلية(آليات) مكافحة المرض غير مفهومة بشكل جيد. لمعالجة هذه الفجوة في معرفة إمراض الجذام، أجرينا بحثًا على مستوى الجينوم عن التعبير عن مواضع السمة الكمية (eQTL) المرتبطة باختلاف النسخ قبل وبعد التحفيز باستخدام M. leprae sonicate في خلايا الدم الكاملة. لقد أظهرنا أن تحفيز مستضد M. leprae أدى بشكل أساسي إلى زيادة تنظيم الجينات المرتبطة بالمناعة وأن نسبة كبيرة من التعبير الجيني التفاضلي يتم التحكم فيه وراثيًا. في الواقع، باستخدام معايير صارمة، حددنا 318 جينًا يعرض cis - eQTL عند FDR قدره 0.01، بما في ذلك 66 جينًا يعرض response - eQTL (reQTL)، أي cis - eQTL التي أظهرت أدلة مهمة على التفاعل مع محفز M. leprae. يتوافق هذا reQTL مع الاختلافات التنظيمية التي تؤثر على التفاعل بين خلايا الدم البشرية الكاملة و M. leprae sonicate، وبالتالي، من المحتمل أن يكون بين المضيف البشري وعصيات M. leprae. وجدنا أن reQTL تم إثراؤها بشكل كبير بين مواقع الربط لعوامل النسخ التي يتم تنشيطها استجابة للعدوى، وأنها تم إثراؤها بين الأشكال المتعددة للنيوكليوتيدات المفردة (SNPs) المرتبطة بالقابلية للإصابة بالجذام في حد ذاته والتفاعل من النوع الأول، وقد تم استهداف سبعة منها بالانتقاء الإيجابي الأخير. اقترحت دراستنا أن الانتقاء الطبيعي شكل تنوعنا الجيني لمواجهة التعرض لمسببات الأمراض بما في ذلك عدوى مرض الجذام.Translated Description (French)
La lèpre est une maladie infectieuse humaine causée par Mycobacterium leprae. Une forte contribution génétique de l'hôte à la sensibilité à la lèpre est bien établie. Cependant, la modulation de la réponse transcriptionnelle à l'infection et le (s) mécanisme(s) de contrôle de la maladie sont mal compris. Pour combler cette lacune dans la connaissance de la pathogénicité de la lèpre, nous avons mené une recherche à l'échelle du génome des locus de caractères quantitatifs d'expression (eQTL) associés à la variation du transcrit avant et après la stimulation par le sonicate de M. leprae dans les cellules sanguines entières. Nous montrons que la stimulation de l'antigène de M. leprae a principalement déclenché la régulation à la hausse des gènes liés au système immunitaire et qu'une proportion substantielle de l'expression différentielle des gènes est génétiquement contrôlée. En effet, en utilisant des critères stricts, nous avons identifié 318 gènes présentant un cis-eQTL à un FDR de 0,01, dont 66 gènes présentant une réponse-eQTL (reQTL), c'est-à-dire un cis-eQTL qui présentait des preuves significatives d'interaction avec le stimulus de M. leprae. Un tel reQTL correspond à des variations réglementaires qui affectent l'interaction entre les cellules sanguines entières humaines et le sonicate de M. leprae et, par conséquent, probablement entre l'hôte humain et les bacilles de M. leprae. Nous avons constaté que les reQTL étaient significativement enrichis parmi les sites de liaison des facteurs de transcription qui sont activés en réponse à l'infection, et qu'ils étaient enrichis parmi les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés à la sensibilité à la lèpre en soi et à la réaction de type I, et que sept d'entre eux ont été ciblés par une sélection positive récente. Notre étude a suggéré que la sélection naturelle a façonné notre diversité génomique pour faire face à l'exposition aux agents pathogènes, y compris l'infection à M. leprae.Translated Description (Spanish)
La lepra es una enfermedad infecciosa humana causada por Mycobacterium leprae. Está bien establecida una fuerte contribución genética del huésped a la susceptibilidad a la lepra. Sin embargo, la modulación de la respuesta transcripcional a la infección y el mecanismo o mecanismos de control de la enfermedad son poco conocidos. Para abordar esta brecha en el conocimiento de la patogenicidad de la lepra, realizamos una búsqueda en todo el genoma de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL) que están asociados con la variación de la transcripción antes y después de la estimulación con M. leprae sonicado en células sanguíneas completas. Mostramos que la estimulación del antígeno de M. leprae desencadenó principalmente la regulación positiva de los genes relacionados con el sistema inmunitario y que una proporción sustancial de la expresión génica diferencial está controlada genéticamente. De hecho, utilizando criterios estrictos, identificamos 318 genes que muestran cis-eQTL a un FDR de 0.01, incluidos 66 genes que muestran respuesta-eQTL (reQTL), es decir, cis-eQTL que mostraron evidencia significativa de interacción con el estímulo de M. leprae. Dichos reQTL corresponden a variaciones reguladoras que afectan la interacción entre las células sanguíneas completas humanas y el sonicado de M. leprae y, por lo tanto, probablemente entre el huésped humano y los bacilos de M. leprae. Encontramos que reQTL se enriqueció significativamente entre los sitios de unión de los factores de transcripción que se activan en respuesta a la infección, y que se enriquecieron entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) asociados con la susceptibilidad a la lepra per se y la reacción de tipo I, y siete de ellos han sido objeto de una selección positiva reciente. Nuestro estudio sugirió que la selección natural dio forma a nuestra diversidad genómica para enfrentar la exposición a patógenos, incluida la infección por M. leprae.Files
journal.pgen.1006952&type=printable.pdf
Files
(3.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:5477da8501129318cb0400d4094f060a
|
3.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- فك شفرة التحكم الجيني للتعبير الجيني بعد تحفيز مستضد المتفطرة الجذامية
- Translated title (French)
- Décryptage du contrôle génétique de l'expression génique suite à la stimulation de l'antigène de Mycobacterium leprae
- Translated title (Spanish)
- Descifrar el control genético de la expresión génica después de la estimulación con antígeno de Mycobacterium leprae
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2744346267
- DOI
- 10.1371/journal.pgen.1006952
References
- https://openalex.org/W1533942137
- https://openalex.org/W1545435534
- https://openalex.org/W1601709990
- https://openalex.org/W1912672559
- https://openalex.org/W1964599358
- https://openalex.org/W1964895626
- https://openalex.org/W1984331348
- https://openalex.org/W1992436001
- https://openalex.org/W1998197559
- https://openalex.org/W2009178411
- https://openalex.org/W2012697072
- https://openalex.org/W2017101446
- https://openalex.org/W2024412831
- https://openalex.org/W2025253353
- https://openalex.org/W2038963685
- https://openalex.org/W2041401488
- https://openalex.org/W2052628795
- https://openalex.org/W2053201106
- https://openalex.org/W2055577456
- https://openalex.org/W2056611103
- https://openalex.org/W2058454627
- https://openalex.org/W2061314812
- https://openalex.org/W2061539393
- https://openalex.org/W2067911388
- https://openalex.org/W2067931814
- https://openalex.org/W2071643063
- https://openalex.org/W2081247226
- https://openalex.org/W2081253085
- https://openalex.org/W2086601777
- https://openalex.org/W2097255826
- https://openalex.org/W2103243423
- https://openalex.org/W2103433909
- https://openalex.org/W2106608030
- https://openalex.org/W2108559640
- https://openalex.org/W2109687083
- https://openalex.org/W2118415982
- https://openalex.org/W2123830992
- https://openalex.org/W2125219809
- https://openalex.org/W2130320029
- https://openalex.org/W2132791784
- https://openalex.org/W2135199713
- https://openalex.org/W2136367805
- https://openalex.org/W2138049915
- https://openalex.org/W2146512944
- https://openalex.org/W2150691073
- https://openalex.org/W2151447241
- https://openalex.org/W2152021080
- https://openalex.org/W2160900408
- https://openalex.org/W2166501262
- https://openalex.org/W2264133902
- https://openalex.org/W2437351093
- https://openalex.org/W2532435486
- https://openalex.org/W2538361155
- https://openalex.org/W2559699708
- https://openalex.org/W2588684047
- https://openalex.org/W2589445491
- https://openalex.org/W2951829289
- https://openalex.org/W3145906735
- https://openalex.org/W4292601936
- https://openalex.org/W4379179537