Published June 1, 2014 | Version v1
Publication Open

Flavone-resistant Leishmania donovani Overexpresses LdMRP2 Transporter in the Parasite and Activates Host MRP2 on Macrophages to Circumvent the Flavone-mediated Cell Death

Creators

  • 1. Indian Institute of Chemical Biology
  • 2. Indian Association for the Cultivation of Science

Description

In parasites, ATP-binding cassette (ABC) transporters represent an important family of proteins related to drug resistance and other biological activities. Resistance of leishmanial parasites to therapeutic drugs continues to escalate in developing countries, and in many instances, it is due to overexpressed ABC efflux pumps. Progressively adapted baicalein (BLN)-resistant parasites (pB(25)R) show overexpression of a novel ABC transporter, which was classified as ABCC2 or Leishmania donovani multidrug resistance protein 2 (LdMRP2). The protein is primarily localized in the flagellar pocket region and in internal vesicles. Overexpressed LdABCC2 confers substantial BLN resistance to the parasites by rapid drug efflux. The BLN-resistant promastigotes when transformed into amastigotes in macrophage cells cannot be cured by treatment of macrophages with BLN. Amastigote resistance is concomitant with the overexpression of macrophage MRP2 transporter. Reporter analysis and site-directed mutagenesis assays demonstrated that antioxidant response element 1 is activated upon infection. The expression of this phase II detoxifying gene is regulated by NFE2-related factor 2 (Nrf2)-mediated antioxidant response element activation. In view of the fact that the signaling pathway of phosphoinositol 3-kinase controls microfilament rearrangement and translocation of actin-associated proteins, the current study correlates with the intricate pathway of phosphoinositol 3-kinase-mediated nuclear translocation of Nrf2, which activates MRP2 expression in macrophages upon infection by the parasites. In contrast, phalloidin, an agent that prevents depolymerization of actin filaments, inhibits Nrf2 translocation and Mrp2 gene activation by pB(25)R infection. Taken together, these results provide insight into the mechanisms by which resistant clinical isolates of L. donovani induce intracellular events relevant to drug resistance.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

في الطفيليات، تمثل ناقلات كاسيت ربط الأدينوزين ثلاثي الفوسفات (ABC) عائلة مهمة من البروتينات المتعلقة بمقاومة الأدوية والأنشطة البيولوجية الأخرى. تستمر مقاومة الطفيليات الليشمانية للأدوية العلاجية في التصاعد في البلدان النامية، وفي كثير من الحالات، يرجع ذلك إلى مضخات التدفق ABC المفرطة. تُظهر الطفيليات المقاومة للبيكالئين المتكيفة تدريجيًا (pB(25)R) تعبيرًا مفرطًا عن ناقل ABC جديد، والذي تم تصنيفه على أنه ABCC2 أو Leishmania donovani بروتين 2 المقاوم للأدوية المتعددة (LdMRP2). يتم وضع البروتين في المقام الأول في منطقة جيب السوط وفي الحويصلات الداخلية. يمنح LdABCC2 المعبر عنه بشكل مفرط مقاومة كبيرة للطفيليات عن طريق التدفق السريع للأدوية. لا يمكن علاج السلائف المقاومة لـ BLN عند تحويلها إلى ضمور في خلايا البلاعم عن طريق علاج البلاعم بـ BLN. تتزامن مقاومة Amastigote مع الإفراط في التعبير عن ناقل MRP2 للبلاعم. أظهر تحليل المراسل ومقايسات الطفرات الموجهة نحو الموقع أن عنصر الاستجابة لمضادات الأكسدة 1 ينشط عند الإصابة. يتم تنظيم التعبير عن هذا الجين المزيل للسموم في المرحلة الثانية من خلال تنشيط عنصر الاستجابة لمضادات الأكسدة بوساطة العامل 2 المرتبط بـ NFE2 (Nrf2). نظرًا لحقيقة أن مسار إرسال الإشارات الخاص بـفوسفوينوسيتول 3 -كيناز يتحكم في إعادة ترتيب الخيوط الدقيقة ونقل البروتينات المرتبطة بالأكتين، فإن الدراسة الحالية ترتبط بالمسار المعقد لنقل Nrf2 النووي بوساطة فوسفوينوسيتول 3 -كيناز، والذي ينشط تعبير MRP2 في البلاعم عند الإصابة بالطفيليات. على النقيض من ذلك، فإن الفالويدين، وهو عامل يمنع إزالة بلمرة خيوط الأكتين، يمنع نقل Nrf2 وتنشيط جين Mrp2 عن طريق عدوى pB(25)R. توفر هذه النتائج مجتمعة نظرة ثاقبة على الآليات التي تحفز بها العزلات السريرية المقاومة لـ L. donovani الأحداث داخل الخلايا ذات الصلة بمقاومة الأدوية.

Translated Description (French)

Chez les parasites, les transporteurs à cassette de liaison à l'ATP (ABC) représentent une famille importante de protéines liées à la résistance aux médicaments et à d'autres activités biologiques. La résistance des parasites leishmaniaux aux médicaments thérapeutiques continue de s'intensifier dans les pays en développement et, dans de nombreux cas, elle est due à des pompes d'efflux ABC surexprimées. Les parasites résistants à la BAICALEINE (BLN) progressivement adaptés (pB(25)R) montrent une surexpression d'un nouveau transporteur ABC, qui a été classé comme ABCC2 ou Leishmania donovani multidrug resistance protein 2 (LdMRP2). La protéine est principalement localisée dans la région de la poche flagellaire et dans les vésicules internes. La LdABCC2 surexprimée confère UNE résistance substantielle aux parasites par efflux rapide de médicament. Les promastigotes résistants au BLN lorsqu'ils sont transformés en amastigotes dans les cellules macrophages ne peuvent pas être guéris par le traitement des macrophages avec le BLN. La résistance aux amastigotes est concomitante à la surexpression du transporteur MRP2 des macrophages. L'analyse des rapporteurs et les tests de mutagenèse dirigée ont démontré que l'élément de réponse antioxydant 1 est activé lors de l'infection. L'expression de ce gène détoxifiant de phase II est régulée par l'activation de l'élément de réponse antioxydante médiée par le facteur 2 lié à NFE2 (Nrf2). Compte tenu du fait que la voie de signalisation de la phosphoinositol 3-kinase contrôle le réarrangement des microfilaments et la translocation des protéines associées à l'actine, la présente étude est en corrélation avec la voie complexe de la translocation nucléaire de Nrf2 médiée par la phosphoinositol 3-kinase, qui active l'expression de MRP2 dans les macrophages lors de l'infection par les parasites. En revanche, la phalloïdine, un agent qui empêche la dépolymérisation des filaments d'actine, inhibe la translocation de Nrf2 et l'activation du gène Mrp2 par l'infection pB(25)R. Pris ensemble, ces résultats donnent un aperçu des mécanismes par lesquels les isolats cliniques résistants de L. donovani induisent des événements intracellulaires pertinents pour la pharmacorésistance.

Translated Description (Spanish)

En los parásitos, los transportadores de casete de unión a ATP (ABC) representan una importante familia de proteínas relacionadas con la resistencia a los medicamentos y otras actividades biológicas. La resistencia de los parásitos leishmanianos a los fármacos terapéuticos sigue aumentando en los países en desarrollo y, en muchos casos, se debe a las bombas de eflujo ABC sobreexpresadas. Los parásitos resistentes a la baicaleína (BLN) adaptados progresivamente (pB(25)R) muestran una sobreexpresión de un nuevo transportador ABC, que se clasificó como ABCC2 o proteína 2 de resistencia a múltiples fármacos de Leishmania donovani (LdMRP2). La proteína se localiza principalmente en la región de la bolsa flagelar y en las vesículas internas. La LdABCC2 sobreexpresada confiere una resistencia sustancial a los parásitos mediante un rápido flujo de salida del fármaco. Los promastigotos resistentes a BLN cuando se transforman en amastigotos en células de macrófagos no se pueden curar mediante el tratamiento de macrófagos con BLN. La resistencia al amastigote es concomitante con la sobreexpresión del transportador de macrófagos MRP2. El análisis del indicador y los ensayos de mutagénesis dirigida al sitio demostraron que el elemento de respuesta antioxidante 1 se activa tras la infección. La expresión de este gen desintoxicante de fase II está regulada por la activación del elemento de respuesta antioxidante mediada por el factor 2 relacionado con NFE2 (Nrf2). En vista del hecho de que la vía de señalización de la fosfoinositol 3-quinasa controla el reordenamiento de los microfilamentos y la translocación de las proteínas asociadas a la actina, el presente estudio se correlaciona con la intrincada vía de la translocación nuclear de Nrf2 mediada por la fosfoinositol 3-quinasa, que activa la expresión de MRP2 en los macrófagos tras la infección por los parásitos. Por el contrario, la faloidina, un agente que previene la despolimerización de los filamentos de actina, inhibe la translocación de Nrf2 y la activación del gen Mrp2 por la infección con pB(25)R. En conjunto, estos resultados proporcionan información sobre los mecanismos por los cuales los aislados clínicos resistentes de L. donovani inducen eventos intracelulares relevantes para la resistencia a los medicamentos.

Files

pdf.pdf

Files (16.1 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ec34c879fcd54215bbe9cff21388c210
16.1 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
الليشمانيا دونوفاني المقاومة للفلافون تعبر بشكل مفرط عن ناقل LdMRP2 في الطفيلي وتنشط MRP2 المضيف على البلاعم للتحايل على موت الخلية بوساطة الفلافون
Translated title (French)
Leishmania donovani, résistante aux flavones, surexprime le transporteur LdMRP2 dans le parasite et active l'hôte MRP2 sur les macrophages pour contourner la mort cellulaire induite par les flavones
Translated title (Spanish)
Leishmania donovani resistente a las flavonas sobreexpresa el transportador LdMRP2 en el parásito y activa la MRP2 del huésped en los macrófagos para evitar la muerte celular mediada por flavonas

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2027791250
DOI
10.1074/jbc.m113.539742

Is supplement to
https://openalex.org/W3001031567 (Other)
https://openalex.org/W2998067118 (Other)
https://openalex.org/W2566225212 (Other)
https://openalex.org/W2511087930 (Other)
https://openalex.org/W2509373892 (Other)
https://openalex.org/W2417841703 (Other)
https://openalex.org/W2406987241 (Other)
https://openalex.org/W2093642020 (Other)
https://openalex.org/W2004402663 (Other)
https://openalex.org/W1976784435 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
India

References

  • https://openalex.org/W1490664191
  • https://openalex.org/W1500148089
  • https://openalex.org/W1548887005
  • https://openalex.org/W1768069605
  • https://openalex.org/W1826827423
  • https://openalex.org/W1829817483
  • https://openalex.org/W1884411061
  • https://openalex.org/W1899286218
  • https://openalex.org/W1965583590
  • https://openalex.org/W1977142890
  • https://openalex.org/W1991831151
  • https://openalex.org/W1996826558
  • https://openalex.org/W1997480791
  • https://openalex.org/W2000217707
  • https://openalex.org/W2003948064
  • https://openalex.org/W2003962390
  • https://openalex.org/W2015392958
  • https://openalex.org/W2021746796
  • https://openalex.org/W2022834979
  • https://openalex.org/W2026943045
  • https://openalex.org/W2034906512
  • https://openalex.org/W2034948720
  • https://openalex.org/W2038428699
  • https://openalex.org/W2040114786
  • https://openalex.org/W2042489141
  • https://openalex.org/W2045203645
  • https://openalex.org/W2047752700
  • https://openalex.org/W2053063855
  • https://openalex.org/W2071760126
  • https://openalex.org/W2074505948
  • https://openalex.org/W2080024797
  • https://openalex.org/W2085201901
  • https://openalex.org/W2087311397
  • https://openalex.org/W2088282014
  • https://openalex.org/W2089023359
  • https://openalex.org/W2099160222
  • https://openalex.org/W2100312575
  • https://openalex.org/W2100946220
  • https://openalex.org/W2104006060
  • https://openalex.org/W2112715427
  • https://openalex.org/W2113573081
  • https://openalex.org/W2113971187
  • https://openalex.org/W2115338196
  • https://openalex.org/W2118479422
  • https://openalex.org/W2120521174
  • https://openalex.org/W2122757387
  • https://openalex.org/W2123180215
  • https://openalex.org/W2125378729
  • https://openalex.org/W2125837657
  • https://openalex.org/W2133875820
  • https://openalex.org/W2135536617
  • https://openalex.org/W2140166038
  • https://openalex.org/W2145890361
  • https://openalex.org/W2147031030
  • https://openalex.org/W2147175809
  • https://openalex.org/W2148686101
  • https://openalex.org/W2151953863
  • https://openalex.org/W2154821394
  • https://openalex.org/W2156676878
  • https://openalex.org/W2160808854
  • https://openalex.org/W2168350246
  • https://openalex.org/W2169992673
  • https://openalex.org/W2224708580
  • https://openalex.org/W4211081013