Published May 8, 2023
| Version v1
Publication
Open
Persistent hepatic IFN system activation in HBV-HDV infection determines viral replication dynamics and therapeutic response
Creators
- 1. University of Southern California
- 2. PhoenixBio (Japan)
- 3. USC Norris Comprehensive Cancer Center
- 4. Kumamoto University
- 5. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases
- 6. Keck Hospital of USC
- 7. Center of Molecular Immunology (Cuba)
Description
Hepatitis delta virus (HDV), a satellite virus of HBV, is regarded as the most severe type of hepatitis virus because of the substantial morbidity and mortality. The IFN system is the first line of defense against viral infections and an essential element of antiviral immunity; however, the role of the hepatic IFN system in controlling HBV-HDV infection remains poorly understood. Herein, we showed that HDV infection of human hepatocytes induced a potent and persistent activation of the IFN system whereas HBV was inert in triggering hepatic antiviral response. Moreover, we demonstrated that HDV-induced constitutive activation of the hepatic IFN system resulted in a potent suppression of HBV while modestly inhibiting HDV. Thus, these pathogens are equipped with distinctive immunogenicity and varying sensitivity to the antiviral effectors of IFN, leading to the establishment of a paradoxical mode of viral interference wherein HDV, the superinfectant, outcompetes HBV, the primary pathogen. Furthermore, our study revealed that HDV-induced constitutive IFN system activation led to a state of IFN refractoriness, rendering therapeutic IFNs ineffective. The present study provides potentially novel insights into the role of the hepatic IFN system in regulating HBV-HDV infection dynamics and its therapeutic implications through elucidating the molecular basis underlying the inefficacy of IFN-based antiviral strategies against HBV-HDV infection.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعتبر فيروس دلتا التهاب الكبد (HDV)، وهو فيروس تابع لفيروس التهاب الكبد الوبائي (HBV)، أشد أنواع فيروس التهاب الكبد بسبب الاعتلال والوفيات الكبيرة. نظام IFN هو خط الدفاع الأول ضد الالتهابات الفيروسية وعنصر أساسي في المناعة المضادة للفيروسات ؛ ومع ذلك، لا يزال دور نظام IFN الكبدي في السيطرة على عدوى HBV - HDV غير مفهوم بشكل جيد. هنا، أظهرنا أن عدوى فيروس الورم الحليمي البشري لخلايا الكبد البشرية تسببت في تنشيط قوي ومستمر لنظام IFN في حين كان فيروس التهاب الكبد الوبائي خاملًا في تحفيز الاستجابة الكبدية المضادة للفيروسات. علاوة على ذلك، أظهرنا أن التنشيط التأسيسي الناجم عن HDV لنظام IFN الكبدي أدى إلى قمع قوي لـ HBV مع تثبيط HDV بشكل متواضع. وبالتالي، فإن هذه مسببات الأمراض مجهزة بمناعة مميزة وحساسية متفاوتة للمستجيبات المضادة للفيروسات لـ IFN، مما يؤدي إلى إنشاء وضع متناقض للتداخل الفيروسي حيث تتفوق HDV، المادة الفائقة العدوى، على HBV، الممرض الأساسي. علاوة على ذلك، كشفت دراستنا أن تنشيط نظام IFN التأسيسي الناجم عن HDV أدى إلى حالة من صهر IFN، مما جعل IFNs العلاجية غير فعالة. تقدم هذه الدراسة رؤى جديدة محتملة حول دور نظام IFN الكبدي في تنظيم ديناميكيات عدوى HBV - HDV وآثارها العلاجية من خلال توضيح الأساس الجزيئي الكامن وراء عدم فعالية الاستراتيجيات المضادة للفيروسات القائمة على IFN ضد عدوى HBV - HDV.Translated Description (French)
Le virus de l'hépatite delta (HDV), un virus satellite du VHB, est considéré comme le type de virus de l'hépatite le plus grave en raison de la morbidité et de la mortalité importantes. Le système IFN est la première ligne de défense contre les infections virales et un élément essentiel de l'immunité antivirale ; cependant, le rôle du système IFN hépatique dans le contrôle de l'infection HBV-HDV reste mal compris. Ici, nous avons montré que l'infection par le VHD des hépatocytes humains induisait une activation puissante et persistante du système IFN alors que le VHB était inerte dans le déclenchement de la réponse antivirale hépatique. De plus, nous avons démontré que l'activation constitutive induite par le HDV du système IFN hépatique entraînait une suppression puissante du VHB tout en inhibant modestement le HDV. Ainsi, ces agents pathogènes sont dotés d'une immunogénicité distinctive et d'une sensibilité variable aux effecteurs antiviraux de l'IFN, conduisant à l'établissement d'un mode paradoxal d'interférence virale dans lequel le VHD, le superinfectant, surpasse le VHB, l'agent pathogène primaire. De plus, notre étude a révélé que l'activation du système IFN constitutif induite par le HDV conduisait à un état de réfractarité de l'IFN, rendant les IFN thérapeutiques inefficaces. La présente étude fournit des informations potentiellement nouvelles sur le rôle du système IFN hépatique dans la régulation de la dynamique de l'infection par le VHB et le VHD et ses implications thérapeutiques en élucidant la base moléculaire sous-jacente à l'inefficacité des stratégies antivirales à base d'IFN contre l'infection par le VHB et le VHD.Translated Description (Spanish)
El virus de la hepatitis delta (VHD), un virus satélite del VHB, se considera el tipo más grave de virus de la hepatitis debido a la considerable morbilidad y mortalidad. El sistema IFN es la primera línea de defensa contra las infecciones virales y un elemento esencial de la inmunidad antiviral; sin embargo, el papel del sistema IFN hepático en el control de la infección por VHB-HDV sigue siendo poco conocido. Aquí, mostramos que la infección por HDV de hepatocitos humanos indujo una activación potente y persistente del sistema IFN, mientras que el HBV fue inerte para desencadenar una respuesta antiviral hepática. Además, demostramos que la activación constitutiva inducida por HDV del sistema de IFN hepático resultó en una potente supresión del VHB mientras inhibía modestamente el HDV. Por lo tanto, estos patógenos están equipados con una inmunogenicidad distintiva y una sensibilidad variable a los efectores antivirales del IFN, lo que lleva al establecimiento de un modo paradójico de interferencia viral en el que el VHD, el superinfectante, supera al VHB, el patógeno primario. Además, nuestro estudio reveló que la activación constitutiva del sistema de IFN inducida por HDV conducía a un estado de refractariedad de IFN, lo que hacía que los IFN terapéuticos fueran ineficaces. El presente estudio proporciona información potencialmente novedosa sobre el papel del sistema de IFN hepático en la regulación de la dinámica de la infección por VHB-HDV y sus implicaciones terapéuticas a través de la elucidación de la base molecular subyacente a la ineficacia de las estrategias antivirales basadas en IFN contra la infección por VHB-HDV.Files
pdf.pdf
Files
(13.1 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:fa8e43a9a1fdf01eb8176951a545208e
|
13.1 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يحدد تنشيط نظام IFN الكبدي المستمر في عدوى HBV - HDV ديناميكيات التكاثر الفيروسي والاستجابة العلاجية
- Translated title (French)
- L'activation persistante du système IFN hépatique dans l'infection HBV-HDV détermine la dynamique de réplication virale et la réponse thérapeutique
- Translated title (Spanish)
- La activación persistente del sistema de IFN hepático en la infección por VHB-HDV determina la dinámica de replicación viral y la respuesta terapéutica
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4375954587
- DOI
- 10.1172/jci.insight.162404
References
- https://openalex.org/W1497218385
- https://openalex.org/W1576147414
- https://openalex.org/W1850526299
- https://openalex.org/W1900802350
- https://openalex.org/W1986838525
- https://openalex.org/W1995584876
- https://openalex.org/W2020963980
- https://openalex.org/W2022210856
- https://openalex.org/W2028625367
- https://openalex.org/W2029132988
- https://openalex.org/W2033712837
- https://openalex.org/W2036955573
- https://openalex.org/W2041578393
- https://openalex.org/W2053997784
- https://openalex.org/W2065794552
- https://openalex.org/W2066669279
- https://openalex.org/W2071993332
- https://openalex.org/W2077467499
- https://openalex.org/W2106283831
- https://openalex.org/W2119139878
- https://openalex.org/W2123198344
- https://openalex.org/W2128432936
- https://openalex.org/W2132309323
- https://openalex.org/W2133202656
- https://openalex.org/W2144259811
- https://openalex.org/W2149145826
- https://openalex.org/W2152320056
- https://openalex.org/W2156631105
- https://openalex.org/W2157441620
- https://openalex.org/W2166143354
- https://openalex.org/W2169456326
- https://openalex.org/W2236174661
- https://openalex.org/W2398313845
- https://openalex.org/W2508279129
- https://openalex.org/W2517865904
- https://openalex.org/W2773583751
- https://openalex.org/W2785899169
- https://openalex.org/W2789818035
- https://openalex.org/W2791377220
- https://openalex.org/W2805832713
- https://openalex.org/W2891216657
- https://openalex.org/W2925746722
- https://openalex.org/W2951721611
- https://openalex.org/W2990181696
- https://openalex.org/W3007926640
- https://openalex.org/W3009378833
- https://openalex.org/W3048230411
- https://openalex.org/W3086708477
- https://openalex.org/W3125570668
- https://openalex.org/W3130256703
- https://openalex.org/W3170469430
- https://openalex.org/W3170683441
- https://openalex.org/W3175970961
- https://openalex.org/W3187144661
- https://openalex.org/W3216431247
- https://openalex.org/W4235029171
- https://openalex.org/W4283384428
- https://openalex.org/W4313649990