Published May 13, 2020
| Version v1
Publication
Open
Discovery of new potential CDK2/VEGFR2 type II inhibitors by fragmentation and virtual screening of natural products
- 1. Universidad de Los Andes
Description
Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2) and Vascular Endothelial Growth Factor Receptor (VEGFR2) have largely been considered as attractive targets for developing anticancer agents. However, there is no dual inhibitor commercially available in the market that interacts simultaneously with the allosteric back pocket of these enzymes. We applied a combined computational strategy that started with the generation of two overlapping pharmacophore models of both kinases at 'inactive' conformation. Next, several virtual libraries of natural products, including the databases TCM (Traditional Chinese Medicine), UEFS (Universidade Estadual de Feira de Santana), NuBBE (Nuclei of Bioassays, Biosynthesis, and Ecophysiology of Natural Products) and AfroDb (African Medicinal Plants Database) were deconstructed using a non-extensive version of the approach RECAP (retrosynthetic combinatorial analysis procedure). These natural-product-derived fragments (NPDFs) were screened and merged into drug-sized compounds, which were filtered by Lipinski's Rule-of-five (Ro5) and docking. As a result, two pharmacophore models, namely Hypo1 and Hypo2, were developed with an accuracy of 0.94 and 0.84, respectively. Deconstruction of natural products produced a set of 16655 unique non-extensive NPDFs that were screened against both pharmacophore models. Finally, after merging, Ro5-filtering and docking, we obtained a set of 20 hit compounds predicted to be diverse, developable, synthesizable and potent. The computational strategy proved successful to find virtual candidates of kinase inhibitors and therefore contributes to the identification of innovative multi-target compounds with potential anticancer activity. Communicated by Ramaswamy H. Sarma.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يعتبر كيناز 2 المعتمد على السيكلين (CDK2) ومستقبل عامل النمو البطاني الوعائي (VEGFR2) إلى حد كبير أهدافًا جذابة لتطوير عوامل مضادة للسرطان. ومع ذلك، لا يوجد مثبط مزدوج متاح تجاريًا في السوق يتفاعل في وقت واحد مع الجيب الخلفي التفارغي لهذه الإنزيمات. طبقنا استراتيجية حسابية مشتركة بدأت بتوليد نموذجين متداخلين من ناقلات العقاقير لكلا الكيناز عند التشكل "غير النشط". بعد ذلك، تم تفكيك العديد من المكتبات الافتراضية للمنتجات الطبيعية، بما في ذلك قواعد البيانات TCM (الطب الصيني التقليدي) و UEFS (Universidade Estadual de Feira de Santana) و NuBBE (نوى المقايسات الحيوية والتخليق الحيوي والفيزيولوجيا البيئية للمنتجات الطبيعية) و AfroDb (قاعدة بيانات النباتات الطبية الأفريقية) باستخدام نسخة غير شاملة من ملخص النهج (إجراء التحليل التوافقي خلف التخليق). تم فحص هذه الشظايا المشتقة من المنتجات الطبيعية (NPDFs) ودمجها في مركبات بحجم الدواء، والتي تم تصفيتها بواسطة قاعدة ليبينسكي الخمسة (Ro5) والالتحام. ونتيجة لذلك، تم تطوير نموذجين للدواء، هما Hypo1 و Hypo2، بدقة 0.94 و 0.84 على التوالي. أنتج تفكيك المنتجات الطبيعية مجموعة من 16655 NPDFs فريدة غير واسعة النطاق تم فحصها مقابل كلا النموذجين الدوائيين. أخيرًا، بعد الدمج وتصفية Ro5 والإرساء، حصلنا على مجموعة من 20 مركبًا ناجحًا من المتوقع أن تكون متنوعة وقابلة للتطوير وقابلة للتوليف وقوية. أثبتت الاستراتيجية الحسابية نجاحها في العثور على مرشحين افتراضيين لمثبطات الكيناز، وبالتالي تساهم في تحديد المركبات المبتكرة متعددة الأهداف ذات النشاط المحتمل المضاد للسرطان. تم التواصل بواسطة Ramaswamy H. Sarma.Translated Description (French)
La kinase dépendante de la cycline 2 (CDK2) et le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGFR2) ont été largement considérés comme des cibles attrayantes pour le développement d'agents anticancéreux. Cependant, il n'existe pas de double inhibiteur disponible sur le marché qui interagit simultanément avec la poche arrière allostérique de ces enzymes. Nous avons appliqué une stratégie de calcul combinée qui a commencé par la génération de deux modèles de pharmacophores se chevauchant des deux kinases à une conformation « inactive ». Ensuite, plusieurs bibliothèques virtuelles de produits naturels, dont les bases de données TCM (Médecine Traditionnelle Chinoise), UEFS (Universidade Estadual de Feira de Santana), NuBBE (Nuclei of Bioassays, Biosynthesis, and Ecophysiology of Natural Products) et AfroDb (African Medicinal Plants Database) ont été déconstruites en utilisant une version non extensive de l'approche RECAP (procédure d'analyse combinatoire rétrosynthétique). Ces fragments dérivés de produits naturels (NPDF) ont été criblés et fusionnés en composés de la taille d'un médicament, qui ont été filtrés par la règle de cinq de Lipinski (Ro5) et amarrés. En conséquence, deux modèles pharmacophores, à savoir Hypo1 et Hypo2, ont été développés avec une précision de 0,94 et 0,84, respectivement. La déconstruction de produits naturels a produit un ensemble unique de 16655 NPDF non extensifs qui ont été criblés contre les deux modèles de pharmacophores. Enfin, après avoir fusionné, le filtrage Ro5 et l'amarrage, nous avons obtenu un ensemble de 20 composés à succès prédits divers, développables, synthétisables et puissants. La stratégie computationnelle s'est avérée efficace pour trouver des candidats virtuels d'inhibiteurs de kinase et contribue donc à l'identification de composés multi-cibles innovants présentant une activité anticancéreuse potentielle. Communiqué par Ramaswamy H. Sarma.Translated Description (Spanish)
La quinasa 2 dependiente de ciclina (CDK2) y el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2) se han considerado en gran medida como objetivos atractivos para el desarrollo de agentes anticancerígenos. Sin embargo, no existe un inhibidor dual disponible comercialmente en el mercado que interactúe simultáneamente con el bolsillo trasero alostérico de estas enzimas. Aplicamos una estrategia computacional combinada que comenzó con la generación de dos modelos de farmacóforos superpuestos de ambas quinasas en conformación 'inactiva'. A continuación, se deconstruyeron varias bibliotecas virtuales de productos naturales, incluidas las bases de datos TCM (Medicina Tradicional China), UEFS (Universidade Estadual de Feira de Santana), NuBBE (Núcleos de Bioensayos, Biosíntesis y Ecofisiología de Productos Naturales) y AfroDb (Base de Datos de Plantas Medicinales Africanas) utilizando una versión no extensiva del enfoque RECAP (procedimiento de análisis combinatorio retrosintético). Estos fragmentos derivados de productos naturales (NPDF) se examinaron y se fusionaron en compuestos del tamaño de un fármaco, que se filtraron mediante la regla de cinco de Lipinski (Ro5) y el acoplamiento. Como resultado, se desarrollaron dos modelos de farmacóforos, a saber, Hypo1 e Hypo2, con una precisión de 0.94 y 0.84, respectivamente. La deconstrucción de productos naturales produjo un conjunto de 16655 NPDF no extensivos únicos que se examinaron contra ambos modelos de farmacóforos. Finalmente, después de la fusión, el filtrado Ro5 y el acoplamiento, obtuvimos un conjunto de 20 compuestos hit que se prevé que sean diversos, desarrollables, sintetizables y potentes. La estrategia computacional demostró ser exitosa para encontrar candidatos virtuales de inhibidores de quinasa y, por lo tanto, contribuye a la identificación de compuestos innovadores multiobjetivo con posible actividad anticancerígena. Comunicado por Ramaswamy H. Sarma.Files
22659980.pdf.pdf
Files
(7.5 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:09ef3bb268791bca42c443a9fddc249a
|
7.5 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- اكتشاف مثبطات CDK2/VEGFR2 الجديدة المحتملة من النوع الثاني عن طريق التجزئة والفحص الافتراضي للمنتجات الطبيعية
- Translated title (French)
- Découverte de nouveaux inhibiteurs potentiels de CDK2/VEGFR2 de type II par fragmentation et criblage virtuel de produits naturels
- Translated title (Spanish)
- Descubrimiento de nuevos inhibidores potenciales de CDK2/VEGFR2 tipo II por fragmentación y cribado virtual de productos naturales
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3021653184
- DOI
- 10.1080/07391102.2020.1763839
References
- https://openalex.org/W16320386
- https://openalex.org/W1881469793
- https://openalex.org/W1891334654
- https://openalex.org/W1968245137
- https://openalex.org/W1969996239
- https://openalex.org/W1971253368
- https://openalex.org/W1971849220
- https://openalex.org/W1975436091
- https://openalex.org/W1977903211
- https://openalex.org/W1978009405
- https://openalex.org/W1980862340
- https://openalex.org/W1981737096
- https://openalex.org/W1986240377
- https://openalex.org/W1986357594
- https://openalex.org/W1987978627
- https://openalex.org/W1988298165
- https://openalex.org/W1989779568
- https://openalex.org/W1991151586
- https://openalex.org/W1991286793
- https://openalex.org/W2000397010
- https://openalex.org/W2003076573
- https://openalex.org/W2004783926
- https://openalex.org/W2008312146
- https://openalex.org/W2008518939
- https://openalex.org/W2008525757
- https://openalex.org/W2008732224
- https://openalex.org/W2011391967
- https://openalex.org/W2011505858
- https://openalex.org/W2014106390
- https://openalex.org/W2015461838
- https://openalex.org/W2015734882
- https://openalex.org/W2017552574
- https://openalex.org/W2022125914
- https://openalex.org/W2023577722
- https://openalex.org/W2023881920
- https://openalex.org/W2027235240
- https://openalex.org/W2027482274
- https://openalex.org/W2027801033
- https://openalex.org/W2028516188
- https://openalex.org/W2035581397
- https://openalex.org/W2039478311
- https://openalex.org/W2043212464
- https://openalex.org/W2048316372
- https://openalex.org/W2052907531
- https://openalex.org/W2063544208
- https://openalex.org/W2069506489
- https://openalex.org/W2076483001
- https://openalex.org/W2076498053
- https://openalex.org/W2077804275
- https://openalex.org/W2083961230
- https://openalex.org/W2090993548
- https://openalex.org/W2091774189
- https://openalex.org/W2100601793
- https://openalex.org/W2103445331
- https://openalex.org/W2105649494
- https://openalex.org/W2111581388
- https://openalex.org/W2114370367
- https://openalex.org/W2114712929
- https://openalex.org/W2116787646
- https://openalex.org/W2118857937
- https://openalex.org/W2120138074
- https://openalex.org/W2129438079
- https://openalex.org/W2132629607
- https://openalex.org/W2140810842
- https://openalex.org/W2141528038
- https://openalex.org/W2142595462
- https://openalex.org/W2144707486
- https://openalex.org/W2146073631
- https://openalex.org/W2149469110
- https://openalex.org/W2151256267
- https://openalex.org/W2155590214
- https://openalex.org/W2162606439
- https://openalex.org/W2167141095
- https://openalex.org/W2169303530
- https://openalex.org/W2172216479
- https://openalex.org/W2175130792
- https://openalex.org/W2189238890
- https://openalex.org/W2198360076
- https://openalex.org/W2208203352
- https://openalex.org/W2225513621
- https://openalex.org/W2318311899
- https://openalex.org/W2324597706
- https://openalex.org/W2396930286
- https://openalex.org/W2488749174
- https://openalex.org/W2490071043
- https://openalex.org/W2507072779
- https://openalex.org/W2550772067
- https://openalex.org/W2559706031
- https://openalex.org/W2567231876
- https://openalex.org/W2582372979
- https://openalex.org/W2593436234
- https://openalex.org/W2731515519
- https://openalex.org/W2737370888
- https://openalex.org/W2907815372
- https://openalex.org/W2912902506
- https://openalex.org/W2933867250
- https://openalex.org/W2981112193
- https://openalex.org/W2992677843
- https://openalex.org/W4207083323
- https://openalex.org/W4244006029
- https://openalex.org/W4244820758
- https://openalex.org/W4251997888
- https://openalex.org/W432197935