Published October 6, 2021 | Version v1
Publication Open

Polo-like kinase 2 inhibition reduces serine-129 phosphorylation of physiological nuclear alpha-synuclein but not of the aggregated alpha-synuclein

Creators

  • 1. Aarhus University
  • 2. Mansoura University
  • 3. University of Southern Denmark
  • 4. Odense University Hospital

Description

Accumulation of aggregated alpha-synuclein (α-syn) is believed to play a pivotal role in the pathophysiology of Parkinson's disease (PD) and other synucleinopathies. As a key constituent of Lewy pathology, more than 90% of α-syn in Lewy bodies is phosphorylated at serine-129 (pS129) and hence, it is used extensively as a marker for α-syn pathology. However, the exact role of pS129 remains controversial and the kinase(s) responsible for the phosphorylation have yet to be determined. In this study, we investigated the effect of Polo-like kinase 2 (PLK2) inhibition on formation of pS129 using an ex vivo organotypic brain slice model of synucleinopathy. Our data demonstrated that PLK2 inhibition has no effect on α-syn aggregation, pS129 or inter-neuronal spreading of the aggregated α-syn seen in the organotypic slices. Instead, PLK2 inhibition reduced the soluble pS129 level in the nuclei. The same finding was replicated in an in vivo mouse model of templated α-syn aggregation and in human dopaminergic neurons, suggesting that PLK2 is more likely to be involved in S129-phosphorylation of the soluble physiological fraction of α-syn. We also demonstrated that reduction of nuclear pS129 following PLK2 inhibition for a short time before sample collection improves the signal-to-noise ratio when quantifying pS129 aggregate pathology.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يُعتقد أن تراكم ألفا سينوكلين المتراكم (α - syn) يلعب دورًا محوريًا في الفيزيولوجيا المرضية لمرض باركنسون (PD) والاعتلالات الخلوية الأخرى. كمكون رئيسي لعلم أمراض ليوي، يتم فسفرة أكثر من 90 ٪ من α - syn في أجسام ليوي في serine -129 (pS129)، وبالتالي، يتم استخدامه على نطاق واسع كعلامة لعلم أمراض α - syn. ومع ذلك، لا يزال الدور الدقيق لـ pS129 مثيرًا للجدل ولم يتم بعد تحديد الكيناز(الكينازات) المسؤولة عن الفسفرة. في هذه الدراسة، قمنا بالتحقيق في تأثير تثبيط الكيناز الشبيه بالبولو 2 (PLK2) على تكوين pS129 باستخدام نموذج شريحة الدماغ العضوي خارج الجسم الحي للاعتلال الخلوي. أظهرت بياناتنا أن تثبيط PLK2 ليس له أي تأثير على تجميع المزامنة α أو pS129 أو الانتشار بين الخلايا العصبية للمزامنة α المتراكمة التي شوهدت في الشرائح العضوية. بدلاً من ذلك، أدى تثبيط PLK2 إلى تقليل مستوى pS129 القابل للذوبان في النوى. تم تكرار نفس النتيجة في نموذج فأر في الكائن الحي لتجميع α - syn المقولب وفي الخلايا العصبية الدوبامينية البشرية، مما يشير إلى أن PLK2 من المرجح أن يشارك في S129 - phosphorylation للجزء الفسيولوجي القابل للذوبان من α - syn. أظهرنا أيضًا أن تقليل pS129 النووي بعد تثبيط PLK2 لفترة قصيرة قبل جمع العينات يحسن نسبة الإشارة إلى الضوضاء عند تحديد كمية أمراض الركام pS129.

Translated Description (French)

On pense que l'accumulation d'alpha-synucléine agrégée (α-syn) joue un rôle central dans la physiopathologie de la maladie de Parkinson (MP) et d'autres synucléinopathies. En tant que constituant clé de la pathologie de Lewy, plus de 90 % de l'α-syn dans les corps de Lewy est phosphorylé à la sérine-129 (pS129) et, par conséquent, il est largement utilisé comme marqueur de la pathologie de l'α-syn. Cependant, le rôle exact de pS129 reste controversé et la ou les kinases responsables de la phosphorylation n'ont pas encore été déterminées. Dans cette étude, nous avons étudié l'effet de l'inhibition de la kinase 2 de type Polo (PLK2) sur la formation de pS129 en utilisant un modèle organotypique ex vivo de la synucléinopathie. Nos données ont démontré que l'inhibition de PLK2 n'a aucun effet sur l'agrégation α-syn, pS129 ou la propagation interneuronale de l'agrégation α-syn observée dans les tranches organotypiques. Au lieu de cela, l'inhibition de PLK2 a réduit le niveau de pS129 soluble dans les noyaux. La même constatation a été reproduite dans un modèle murin in vivo d'agrégation modèle α-syn et dans les neurones dopaminergiques humains, suggérant que PLK2 est plus susceptible d'être impliqué dans la phosphorylation S129 de la fraction physiologique soluble de α-syn. Nous avons également démontré que la réduction de la pS129 nucléaire suite à une inhibition de la PLK2 pendant une courte période avant le prélèvement de l'échantillon améliore le rapport signal/bruit lors de la quantification de la pathologie agrégée de la pS129.

Translated Description (Spanish)

Se cree que la acumulación de alfa-sinucleína agregada (α-syn) desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson (EP) y otras sinucleinopatías. Como componente clave de la patología de Lewy, más del 90% de α-syn en los cuerpos de Lewy se fosforila en la serina-129 (pS129) y, por lo tanto, se utiliza ampliamente como marcador de la patología de α-syn. Sin embargo, el papel exacto de pS129 sigue siendo controvertido y las cinasas responsables de la fosforilación aún no se han determinado. En este estudio, investigamos el efecto de la inhibición de la quinasa tipo Polo 2 (PLK2) sobre la formación de pS129 utilizando un modelo de sinucleinopatía de corte cerebral organotípico ex vivo. Nuestros datos demostraron que la inhibición de PLK2 no tiene efecto sobre la agregación de α-syn, pS129 o la propagación interneuronal de la α-syn agregada observada en los cortes organotípicos. En cambio, la inhibición de PLK2 redujo el nivel de pS129 soluble en los núcleos. El mismo hallazgo se replicó en un modelo de ratón in vivo de agregación de α-syn moldeada y en neuronas dopaminérgicas humanas, lo que sugiere que es más probable que PLK2 esté involucrada en la fosforilación S129 de la fracción fisiológica soluble de α-syn. También demostramos que la reducción de pS129 nuclear después de la inhibición de PLK2 durante un corto tiempo antes de la recolección de muestras mejora la relación señal-ruido al cuantificar la patología agregada de pS129.

Files

journal.pone.0252635&type=printable.pdf

Files (4.6 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:c1e4839f5ae11a2b93ee7ad1b1a0a738
4.6 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يقلل تثبيط كيناز 2 الشبيه بالبولو من فسفرة سيرين-129 للألفا سينوكلين النووي الفسيولوجي ولكن ليس للألفا سينوكلين المتراكم
Translated title (French)
L'inhibition de la kinase 2 de type polo réduit la phosphorylation de la sérine-129 de l'alpha-synucléine nucléaire physiologique, mais pas de l'alpha-synucléine agrégée
Translated title (Spanish)
La inhibición de la quinasa 2 tipo Polo reduce la fosforilación de la serina-129 de la alfa-sinucleína nuclear fisiológica pero no de la alfa-sinucleína agregada

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3203476773
DOI
10.1371/journal.pone.0252635

Is supplement to
https://openalex.org/W4317625871 (Other)
https://openalex.org/W3216635505 (Other)
https://openalex.org/W3170301535 (Other)
https://openalex.org/W3021415691 (Other)
https://openalex.org/W3020087588 (Other)
https://openalex.org/W3005468235 (Other)
https://openalex.org/W3005423196 (Other)
https://openalex.org/W2980298807 (Other)
https://openalex.org/W2322220731 (Other)
https://openalex.org/W2099861207 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1496790952
  • https://openalex.org/W1527671059
  • https://openalex.org/W1542222030
  • https://openalex.org/W1964068520
  • https://openalex.org/W1968220508
  • https://openalex.org/W1973608140
  • https://openalex.org/W1976959587
  • https://openalex.org/W1981172305
  • https://openalex.org/W1989522802
  • https://openalex.org/W1991322550
  • https://openalex.org/W1991604513
  • https://openalex.org/W1997410519
  • https://openalex.org/W2018100663
  • https://openalex.org/W2026455995
  • https://openalex.org/W2027545729
  • https://openalex.org/W2029108033
  • https://openalex.org/W2031964854
  • https://openalex.org/W2035143687
  • https://openalex.org/W2035573701
  • https://openalex.org/W2047206971
  • https://openalex.org/W2058727957
  • https://openalex.org/W2066940132
  • https://openalex.org/W2075793841
  • https://openalex.org/W2079054696
  • https://openalex.org/W2079481706
  • https://openalex.org/W2089804293
  • https://openalex.org/W2108865709
  • https://openalex.org/W2110906301
  • https://openalex.org/W2115298392
  • https://openalex.org/W2121304044
  • https://openalex.org/W2123491442
  • https://openalex.org/W2131222480
  • https://openalex.org/W2154804587
  • https://openalex.org/W2161334375
  • https://openalex.org/W2166572577
  • https://openalex.org/W2167390229
  • https://openalex.org/W2510814953
  • https://openalex.org/W2518192765
  • https://openalex.org/W2617976890
  • https://openalex.org/W2717955490
  • https://openalex.org/W2795236460
  • https://openalex.org/W2808284620
  • https://openalex.org/W2889904213
  • https://openalex.org/W2951831260
  • https://openalex.org/W2963495948
  • https://openalex.org/W2966824380
  • https://openalex.org/W2995145713
  • https://openalex.org/W3008786370
  • https://openalex.org/W3011100875
  • https://openalex.org/W3088641381
  • https://openalex.org/W3102977928
  • https://openalex.org/W3119845579
  • https://openalex.org/W3126720115
  • https://openalex.org/W4251472104