Published August 1, 2022
| Version v1
Publication
Open
Chlorpromazine, an inverse agonist of D1R-like, differentially targets voltage-gated calcium channels (CaV) subtypes in mPFC neurons
Creators
- 1. Instituto Multidisciplinario de Biología Celular
- 2. Institute of Cell Biology
Description
Abstract The dopamine receptor type 1 (D1R) and the dopamine receptor type 5 (D5R), which are often grouped as D1R-like due to their sequence and signaling similarities, exhibit high levels of constitutive activity. The molecular basis for this agonist-independent activation have been well characterized through biochemical and mutagenesis in vitro studies. In this regard, it was reported that many antipsychotic drugs act as inverse agonists of D1R-like constitutive activity. On the other hand, D1R is highly expressed in the medial prefrontal cortex (mPFC), a brain area with important functions such as working memory. Here, we studied the impact of D1R-like constitutive activity and chlorpromazine (CPZ), an antipsychotic drug and D1R-like inverse agonist, on various neuronal Ca V conductances and we explored its effect on calcium-dependent neuronal functions in the mouse medial mPFC. Using ex vivo brain slices containing the mPFC and transfected HEK293T cells, we found that CPZ reduces Ca V 2.2 currents by occluding D1R-like constitutive activity, in agreement with a mechanism previously reported by our lab; whereas CPZ directly inhibits Ca V 1 currents in a D1R-like activity independent manner. In contrast, CPZ and D1R constitutive activity did not affect Ca V 2.1 or Ca V 3 currents. Finally, we found that CPZ reduces excitatory postsynaptic responses in mPFC neurons. Our results contribute to understanding CPZ molecular targets in neurons and describe a novel physiological consequence of CPZ non-canonical action as a D1R-like inverse agonist in the mouse brain.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تُظهر مستقبلات الدوبامين من النوع 1 (D1R) ومستقبلات الدوبامين من النوع 5 (D5R)، والتي غالبًا ما يتم تجميعها على أنها تشبه D1R نظرًا لتسلسلها وتشابهها في الإشارات، مستويات عالية من النشاط التأسيسي. تم تمييز الأساس الجزيئي لهذا التنشيط المستقل عن الناهض بشكل جيد من خلال الكيمياء الحيوية والطفرات في الدراسات المختبرية. في هذا الصدد، أفيد بأن العديد من الأدوية المضادة للذهان تعمل كمحفزات عكسية للنشاط التأسيسي الشبيه بـ D1R. من ناحية أخرى، يتم التعبير عن D1R بشكل كبير في قشرة الفص الجبهي الإنسي (mPFC)، وهي منطقة دماغية ذات وظائف مهمة مثل الذاكرة العاملة. هنا، درسنا تأثير النشاط التأسيسي الشبيه بـ D1R والكلوربرومازين (CPZ)، وهو دواء مضاد للذهان وناهض عكسي شبيه بـ D1R، على مختلف موصلات Ca V العصبية واستكشفنا تأثيره على الوظائف العصبية المعتمدة على الكالسيوم في mPFC الإنسي للفأر. باستخدام شرائح دماغ خارج الجسم الحي تحتوي على خلايا mPFC وخلايا HEK293T المصابة بالعدوى، وجدنا أن CPZ يقلل من تيارات Ca V 2.2 عن طريق سد النشاط التأسيسي الشبيه بـ D1R، بالاتفاق مع آلية تم الإبلاغ عنها مسبقًا من قبل مختبرنا ؛ في حين أن CPZ يمنع بشكل مباشر تيارات Ca V 1 بطريقة مستقلة عن النشاط الشبيه بـ D1R. في المقابل، لم يؤثر النشاط التأسيسي CPZ و D1R على تيارات Ca V 2.1 أو Ca V 3. أخيرًا، وجدنا أن CPZ يقلل من الاستجابات ما بعد المشبكية المثيرة في الخلايا العصبية mPFC. تساهم نتائجنا في فهم الأهداف الجزيئية لـ CPZ في الخلايا العصبية وتصف نتيجة فسيولوجية جديدة للعمل غير الكنسي لـ CPZ على أنه ناهض عكسي شبيه بـ D1R في دماغ الفأر.Translated Description (French)
Résumé Le récepteur de la dopamine de type 1 (D1R) et le récepteur de la dopamine de type 5 (D5R), qui sont souvent regroupés comme semblables à D1R en raison de leur séquence et de leurs similitudes de signalisation, présentent des niveaux élevés d'activité constitutive. La base moléculaire de cette activation indépendante des agonistes a été bien caractérisée par des études biochimiques et de mutagénèse in vitro. À cet égard, il a été rapporté que de nombreux antipsychotiques agissent comme des agonistes inverses de l'activité constitutive de type D1R. D'autre part, D1R est fortement exprimé dans le cortex préfrontal médian (mPFC), une zone du cerveau avec des fonctions importantes telles que la mémoire de travail. Ici, nous avons étudié l'impact de l'activité constitutive de type D1R et de la chlorpromazine (CPZ), un médicament antipsychotique et un agoniste inverse de type D1R, sur diverses conductances neuronales de Ca V et nous avons exploré son effet sur les fonctions neuronales calcium-dépendantes dans le mPFC médial de souris. En utilisant des tranches de cerveau ex vivo contenant le mPFC et des cellules HEK293T transfectées, nous avons constaté que la CPZ réduit les courants Ca V 2.2 en occluant l'activité constitutive de type D1R, en accord avec un mécanisme précédemment rapporté par notre laboratoire ; alors que la CPZ inhibe directement les courants Ca V 1 de manière indépendante de l'activité de type D1R. En revanche, l'activité constitutive de la CPZ et de la D1R n'a pas affecté les courants Ca V 2.1 ou Ca V 3. Enfin, nous avons constaté que la CPZ réduit les réponses postsynaptiques excitatrices dans les neurones mPFC. Nos résultats contribuent à la compréhension des cibles moléculaires de la CPZ dans les neurones et décrivent une nouvelle conséquence physiologique de l'action non canonique de la CPZ en tant qu'agoniste inverse de type D1R dans le cerveau de souris.Translated Description (Spanish)
Resumen El receptor de dopamina tipo 1 (D1R) y el receptor de dopamina tipo 5 (D5R), que a menudo se agrupan como similares a D1R debido a sus similitudes de secuencia y señalización, exhiben altos niveles de actividad constitutiva. La base molecular de esta activación independiente del agonista se ha caracterizado bien a través de estudios bioquímicos y de mutagénesis in vitro. En este sentido, se informó que muchos fármacos antipsicóticos actúan como agonistas inversos de la actividad constitutiva similar a D1R. Por otro lado, D1R se expresa altamente en la corteza prefrontal medial (mPFC), un área del cerebro con funciones importantes como la memoria de trabajo. Aquí, estudiamos el impacto de la actividad constitutiva similar a D1R y la clorpromazina (CPZ), un fármaco antipsicótico y agonista inverso similar a D1R, en varias conductancias de Ca V neuronales y exploramos su efecto en las funciones neuronales dependientes de calcio en el mPFC medial de ratón. Usando cortes de cerebro ex vivo que contienen el mPFC y células HEK293T transfectadas, encontramos que CPZ reduce las corrientes de Ca V 2.2 al ocluir la actividad constitutiva similar a D1R, de acuerdo con un mecanismo previamente informado por nuestro laboratorio; mientras que CPZ inhibe directamente las corrientes de Ca V 1 de una manera independiente de la actividad similar a D1R. Por el contrario, la actividad constitutiva de CPZ y D1R no afectó las corrientes de Ca V 2.1 o Ca V 3. Finalmente, encontramos que CPZ reduce las respuestas postsinápticas excitatorias en las neuronas mPFC. Nuestros resultados contribuyen a comprender las dianas moleculares de CPZ en las neuronas y describen una nueva consecuencia fisiológica de la acción no canónica de CPZ como un agonista inverso similar a D1R en el cerebro de ratón.Files
latest.pdf.pdf
Files
(891.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:bd9185045b420eaa830a0c6d35276efb
|
891.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يستهدف الكلوربرومازين، وهو ناهض عكسي لشبيه D1R، بشكل تفاضلي الأنواع الفرعية لقنوات الكالسيوم ذات بوابات الجهد (CaV) في الخلايا العصبية mPFC
- Translated title (French)
- La chlorpromazine, un agoniste inverse des sous-types de canaux calciques voltage-dépendants (CaV) de type D1R, cible différemment les neurones mPFC
- Translated title (Spanish)
- La clorpromazina, un agonista inverso del tipo D1R, se dirige diferencialmente a los subtipos de canales de calcio dependientes de voltaje (CaV) en las neuronas mPFC
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4289334410
- DOI
- 10.21203/rs.3.rs-1862821/v1
References
- https://openalex.org/W1481369757
- https://openalex.org/W1532392006
- https://openalex.org/W1535117441
- https://openalex.org/W1540290822
- https://openalex.org/W1579678530
- https://openalex.org/W1609834322
- https://openalex.org/W1634005937
- https://openalex.org/W1694336360
- https://openalex.org/W1786514222
- https://openalex.org/W1897131549
- https://openalex.org/W1899148472
- https://openalex.org/W1908496136
- https://openalex.org/W1943789780
- https://openalex.org/W1963510189
- https://openalex.org/W1965197125
- https://openalex.org/W1977815909
- https://openalex.org/W1982471973
- https://openalex.org/W1988322189
- https://openalex.org/W1997772449
- https://openalex.org/W1998972622
- https://openalex.org/W2000256850
- https://openalex.org/W2008123310
- https://openalex.org/W2012871080
- https://openalex.org/W2023388957
- https://openalex.org/W2023724239
- https://openalex.org/W2023901054
- https://openalex.org/W2033645976
- https://openalex.org/W2036211658
- https://openalex.org/W2037261940
- https://openalex.org/W2037380951
- https://openalex.org/W2037870935
- https://openalex.org/W2038470044
- https://openalex.org/W2046835548
- https://openalex.org/W2050517008
- https://openalex.org/W2056145172
- https://openalex.org/W2059553252
- https://openalex.org/W2060175556
- https://openalex.org/W2060755818
- https://openalex.org/W2061544476
- https://openalex.org/W2062830599
- https://openalex.org/W2072884571
- https://openalex.org/W2080640632
- https://openalex.org/W2096681544
- https://openalex.org/W2096701787
- https://openalex.org/W2096757255
- https://openalex.org/W2102517418
- https://openalex.org/W2109227456
- https://openalex.org/W2111594886
- https://openalex.org/W2116970133
- https://openalex.org/W2118830830
- https://openalex.org/W2125347079
- https://openalex.org/W2126487236
- https://openalex.org/W2131830608
- https://openalex.org/W2136193713
- https://openalex.org/W2138539810
- https://openalex.org/W2139074038
- https://openalex.org/W2143925739
- https://openalex.org/W2147381727
- https://openalex.org/W2155754335
- https://openalex.org/W2165126772
- https://openalex.org/W2171830917
- https://openalex.org/W2263057920
- https://openalex.org/W2343662148
- https://openalex.org/W2407714607
- https://openalex.org/W2411729015
- https://openalex.org/W2415189901
- https://openalex.org/W2577627568
- https://openalex.org/W2753182961
- https://openalex.org/W2808766468
- https://openalex.org/W2898432676
- https://openalex.org/W2903662406
- https://openalex.org/W2903703296
- https://openalex.org/W2912164190
- https://openalex.org/W2943567288
- https://openalex.org/W2970220793
- https://openalex.org/W2986069316
- https://openalex.org/W2994404211
- https://openalex.org/W3005740865
- https://openalex.org/W3014327979
- https://openalex.org/W3019705670
- https://openalex.org/W3084094463
- https://openalex.org/W3086317334
- https://openalex.org/W3097653490
- https://openalex.org/W3098468197
- https://openalex.org/W3159995594
- https://openalex.org/W3193719216
- https://openalex.org/W3193767318
- https://openalex.org/W3204847843
- https://openalex.org/W4229449838
- https://openalex.org/W56134520
- https://openalex.org/W900130332