Published November 26, 2022 | Version v1
Publication Open

Chronotherapeutic neuroprotective effect of verapamil against lipopolysaccharide-induced neuroinflammation in mice through modulation of calcium-dependent genes

Creators

  • 1. Menoufia University
  • 2. University of Sadat City
  • 3. Kafrelsheikh University

Description

Abstract Background Neuroinflammation is a major mechanism in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease (AD), which is a major healthcare problem. Notwithstanding of ample researches figured out possible molecular mechanisms underlying the pathophysiology of AD, there is no definitive therapeutics that aid in neuroprotection. Therefore, searching for new agents and potential targets is a critical demand. We aimed to investigate the neuroprotective effect of verapamil (VRP) against lipopolysaccharide (LPS)-induced neuroinflammation in mice and whether the time of VRP administration could affect its efficacy. Methods Forty male albino mice were used and were divided into normal control, LPS only, morning VRP, and evening VRP. Y-maze and pole climbing test were performed as behavioral tests. Hematoxylin and eosin together with Bielschowsky silver staining were done to visualize neuroinflammation and phosphorylated tau protein (pTAU); respectively. Additionally, the state of mitochondria, the levels of microglia-activation markers, inflammatory cytokines, intracellular Ca 2+ , pTAU, and Ca 2+ -dependent genes involving Ca 2+ / calmodulin dependent kinase II (CAMKII) isoforms, protein kinase A (PKA), cAMP response element-binding protein (CREB), and brain-derived neurotrophic factor (BDNF), with the level of VRP in the brain tissue were measured. Results LPS successfully induced neuroinflammation and hyperphosphorylation of tau protein, which was indicated by elevated levels of microglia markers, inflammatory cytokines, and intracellular Ca 2+ with compromised mitochondria and downregulated CAMKII isoforms, PKA, CREB and BDNF. Pretreatment with VRP showed significant enhancement in the architecture of the brain and in the behavioral tests as indicated by the measured parameters. Moreover, morning VRP exhibited better neuroprotective profile compared to the evening therapy. Conclusions VRP highlighted a multilevel of neuroprotection through anti-inflammatory activity, Ca 2+ blockage, and regulation of Ca 2+ -dependent genes. Furthermore, chronotherapy of VRP administration should be consider to achieve best therapeutic efficacy. Graphical Abstract

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

يعد الالتهاب العصبي آلية رئيسية في الأمراض التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر (AD)، وهو مشكلة رئيسية في الرعاية الصحية. على الرغم من الأبحاث الوفيرة التي اكتشفت الآليات الجزيئية المحتملة الكامنة وراء الفيزيولوجيا المرضية لمرض الزهايمر، لا توجد علاجات نهائية تساعد في الحماية العصبية. لذلك، فإن البحث عن وكلاء جدد وأهداف محتملة هو مطلب بالغ الأهمية. كنا نهدف إلى التحقيق في التأثير الوقائي العصبي للفيراباميل (VRP) ضد الالتهاب العصبي الناجم عن عديد السكاريد الشحمي (LPS) في الفئران وما إذا كان وقت إعطاء VRP يمكن أن يؤثر على فعاليته. الأساليب تم استخدام أربعين فأرًا أمهقًا من الذكور وتم تقسيمهم إلى التحكم الطبيعي، و LPS فقط، و VRP الصباحي، و VRP المسائي. تم إجراء اختبار المتاهة Y وتسلق القطب كاختبارات سلوكية. تم إجراء هيماتوكسيلين ويوزين مع تلطيخ بيلشوفسكي بالفضة لتصور الالتهاب العصبي وبروتين تاو الفوسفوريلي (PTAU) ؛ على التوالي. بالإضافة إلى ذلك، تم قياس حالة الميتوكوندريا، ومستويات علامات تنشيط الخلايا الدبقية الدقيقة، والسيتوكينات الالتهابية، و Ca 2+ داخل الخلايا، و pTAU، والجينات التي تعتمد على Ca 2+/ كالمودولين المعتمد على كيناز II (CAMKII)، وبروتين كيناز A (PKA)، وبروتين ربط عناصر استجابة cAMP (CREB)، وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF)، مع مستوى VRP في أنسجة الدماغ. النتائج تسبب LPS بنجاح في الالتهاب العصبي وفرط الفسفرة لبروتين تاو، والذي تمت الإشارة إليه بمستويات مرتفعة من علامات الخلايا الدبقية الدقيقة، والسيتوكينات الالتهابية، و Ca 2+ داخل الخلايا مع الميتوكوندريا المعرضة للخطر وأشكال CAMKII غير المنظمة، و PKA، و CREB، و BDNF. أظهرت المعالجة المسبقة باستخدام VRP تحسنًا كبيرًا في بنية الدماغ وفي الاختبارات السلوكية كما هو موضح في المعلمات المقاسة. علاوة على ذلك، أظهر برنامج VRP الصباحي مظهرًا وقائيًا عصبيًا أفضل مقارنة بالعلاج المسائي. سلط برنامج تحقيق الرؤية الضوء على مستويات متعددة من الحماية العصبية من خلال النشاط المضاد للالتهابات، وانسداد الكالسيوم 2+، وتنظيم الجينات التي تعتمد على الكالسيوم 2+. علاوة على ذلك، ينبغي النظر في العلاج الزمني لإدارة VRP لتحقيق أفضل فعالية علاجية. الملخص الرسومي

Translated Description (French)

Résumé Contexte La neuroinflammation est un mécanisme majeur dans les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA), qui est un problème de santé majeur. Malgré de nombreuses recherches sur les mécanismes moléculaires possibles qui sous-tendent la physiopathologie de la MA, il n'existe aucun traitement définitif qui aide à la neuroprotection. Par conséquent, la recherche de nouveaux agents et de cibles potentielles est une demande critique. Notre objectif était d'étudier l'effet neuroprotecteur du vérapamil (VRP) contre la neuroinflammation induite par les lipopolysaccharides (LPS) chez la souris et de déterminer si le temps d'administration du VRP pourrait affecter son efficacité. Méthodes Quarante souris albinos mâles ont été utilisées et divisées en témoins normaux, LPS uniquement, VRP du matin et VRP du soir. Les tests de labyrinthe en Y et d'escalade de poteaux ont été effectués en tant que tests comportementaux. L'hématoxyline et l'éosine ainsi que la coloration à l'argent de Bielschowsky ont été effectuées pour visualiser la neuroinflammation et la protéine tau phosphorylée (pTAU) ; respectivement. De plus, l'état des mitochondries, les niveaux de marqueurs d'activation de la microglie, les cytokines inflammatoires, les gènes intracellulaires Ca 2+ , pTAU et dépendants du Ca 2+ impliquant les isoformes de la kinase II dépendante de la Ca 2+ / calmoduline (CAMKII), la protéine kinase A (PKA), la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB) et le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), avec le niveau de VRP dans le tissu cérébral ont été mesurés. Résultats Le LPS a induit avec succès une neuroinflammation et une hyperphosphorylation de la protéine tau, ce qui a été indiqué par des niveaux élevés de marqueurs microgliaux, de cytokines inflammatoires et de Ca 2+ intracellulaire avec des mitochondries compromises et des isoformes CAMKII régulées à la baisse, PKA, CREB et BDNF. Le prétraitement par VRP a montré une amélioration significative de l'architecture du cerveau et des tests comportementaux comme indiqué par les paramètres mesurés. De plus, le PRV du matin présentait un meilleur profil neuroprotecteur par rapport à la thérapie du soir. Les conclusions du VRP ont mis en évidence un niveau multiple de neuroprotection par l'activité anti-inflammatoire, le blocage du Ca 2+ et la régulation des gènes dépendants du Ca 2+. De plus, la chronothérapie de l'administration de VRP devrait être envisagée pour atteindre la meilleure efficacité thérapeutique. Résumé graphique

Translated Description (Spanish)

Resumen Antecedentes La neuroinflamación es un mecanismo importante en las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA), que es un importante problema de salud. A pesar de las amplias investigaciones descubiertas sobre los posibles mecanismos moleculares subyacentes a la fisiopatología de la EA, no existe una terapéutica definitiva que ayude en la neuroprotección. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos agentes y objetivos potenciales es una demanda crítica. Nuestro objetivo fue investigar el efecto neuroprotector del verapamilo (VRP) contra la neuroinflamación inducida por lipopolisacáridos (LPS) en ratones y si el tiempo de administración de VRP podría afectar su eficacia. Métodos Se utilizaron cuarenta ratones albinos machos y se dividieron en control normal, solo LPS, VRP matutino y VRP vespertino. El laberinto en Y y la prueba de escalada de postes se realizaron como pruebas de comportamiento. La hematoxilina y la eosina junto con la tinción de plata de Bielschowsky se realizaron para visualizar la neuroinflamación y la proteína tau fosforilada (pTAU); respectivamente. Además, se midió el estado de las mitocondrias, los niveles de marcadores de activación de la microglía, citocinas inflamatorias, genes intracelulares dependientes de Ca 2+, pTAU y Ca 2+ que implican isoformas de Ca 2+ /cinasa II dependiente de calmodulina (CAMKII), proteína cinasa A (PKA), proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc (CREB) y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), con el nivel de VRP en el tejido cerebral. Resultados El LPS indujo con éxito la neuroinflamación y la hiperfosforilación de la proteína tau, lo que se indicó por niveles elevados de marcadores de microglía, citocinas inflamatorias y Ca 2+ intracelular con mitocondrias comprometidas e isoformas de CAMKII reguladas negativamente, PKA, CREB y BDNF. El pretratamiento con VRP mostró una mejora significativa en la arquitectura del cerebro y en las pruebas de comportamiento según lo indicado por los parámetros medidos. Además, el VRP matutino mostró un mejor perfil neuroprotector en comparación con la terapia nocturna. Conclusiones VRP destacó un multinivel de neuroprotección a través de la actividad antiinflamatoria, bloqueo de Ca 2+ y regulación de genes dependientes de Ca 2+. Además, se debe considerar la cronoterapia de la administración de VRP para lograr la mejor eficacia terapéutica.

Files

s10020-022-00564-8.pdf

Files (23.2 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:b126668be4c13926c10ff4d37d885ed2
23.2 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التأثير الوقائي العصبي للعلاج الزمني للفيراباميل ضد الالتهاب العصبي الناجم عن عديد السكاريد الشحمي في الفئران من خلال تعديل الجينات المعتمدة على الكالسيوم
Translated title (French)
Effet neuroprotecteur chronothérapeutique du vérapamil contre la neuroinflammation induite par les lipopolysaccharides chez la souris par modulation des gènes calcium-dépendants
Translated title (Spanish)
Efecto neuroprotector cronoterapéutico del verapamilo contra la neuroinflamación inducida por lipopolisacáridos en ratones a través de la modulación de genes dependientes de calcio

Identifiers

Other
https://openalex.org/W4309988267
DOI
10.1186/s10020-022-00564-8

Is supplement to
https://openalex.org/W4391340461 (Other)
https://openalex.org/W4310076785 (Other)
https://openalex.org/W4281290245 (Other)
https://openalex.org/W3107395714 (Other)
https://openalex.org/W2995828647 (Other)
https://openalex.org/W2965172925 (Other)
https://openalex.org/W2804482952 (Other)
https://openalex.org/W2803817550 (Other)
https://openalex.org/W2086028370 (Other)
https://openalex.org/W2046339163 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1067490119
  • https://openalex.org/W1492812051
  • https://openalex.org/W1568323816
  • https://openalex.org/W2004011941
  • https://openalex.org/W2011098542
  • https://openalex.org/W2021002019
  • https://openalex.org/W2079199391
  • https://openalex.org/W2080809205
  • https://openalex.org/W2084653594
  • https://openalex.org/W2090486228
  • https://openalex.org/W2090942873
  • https://openalex.org/W2104372934
  • https://openalex.org/W2232193024
  • https://openalex.org/W2264844905
  • https://openalex.org/W2404264311
  • https://openalex.org/W2581613894
  • https://openalex.org/W2587198967
  • https://openalex.org/W2605316934
  • https://openalex.org/W2746148259
  • https://openalex.org/W2766755483
  • https://openalex.org/W2790232798
  • https://openalex.org/W2793649040
  • https://openalex.org/W2804597095
  • https://openalex.org/W2884124308
  • https://openalex.org/W2900421465
  • https://openalex.org/W2907974040
  • https://openalex.org/W2908040982
  • https://openalex.org/W2912514835
  • https://openalex.org/W2935539797
  • https://openalex.org/W2943546345
  • https://openalex.org/W2944532057
  • https://openalex.org/W2956767515
  • https://openalex.org/W2964840426
  • https://openalex.org/W2965717703
  • https://openalex.org/W2965956116
  • https://openalex.org/W2984244316
  • https://openalex.org/W3012272172
  • https://openalex.org/W3021498577
  • https://openalex.org/W3033359790
  • https://openalex.org/W3082309674
  • https://openalex.org/W3086991554
  • https://openalex.org/W3093393217
  • https://openalex.org/W3094580520
  • https://openalex.org/W3103029239
  • https://openalex.org/W3123340363
  • https://openalex.org/W3135677824
  • https://openalex.org/W3158710388
  • https://openalex.org/W3164410451
  • https://openalex.org/W3177138504
  • https://openalex.org/W3177837521
  • https://openalex.org/W4211016192
  • https://openalex.org/W4211238543
  • https://openalex.org/W4224215197
  • https://openalex.org/W4283205170