Published February 9, 2018 | Version v1
Publication Open

Unique pharmacological properties of serotoninergic G-protein coupled receptors from cestodes

Creators

  • 1. University of Buenos Aires
  • 2. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
  • 3. University of Minnesota
  • 4. Iowa State University
  • 5. Universidad Complutense de Madrid
  • 6. Institute of Cell Biology and Neurobiology
  • 7. Medical College of Wisconsin

Description

Background Cestodes are a diverse group of parasites, some of them being agents of neglected diseases. In cestodes, little is known about the functional properties of G protein coupled receptors (GPCRs) which have proved to be highly druggable targets in other organisms. Notably, serotoninergic G-protein coupled receptors (5-HT GPCRs) play major roles in key functions like movement, development and reproduction in parasites. Methodology/Principal findings Three 5-HT GPCRs from Echinococcus granulosus and Mesocestoides corti were cloned, sequenced, bioinformatically analyzed and functionally characterized. Multiple sequence alignment with other GPCRs showed the presence of seven transmembrane segments and conserved motifs but interesting differences were also observed. Phylogenetic analysis grouped these new sequences within the 5-HT7 clade of GPCRs. Molecular modeling showed a striking resemblance in the spatial localization of key residues with their mammalian counterparts. Expression analysis using available RNAseq data showed that both E. granulosus sequences are expressed in larval and adult stages. Localization studies performed in E. granulosus larvae with a fluorescent probe produced a punctiform pattern concentrated in suckers. E. granulosus and M. corti larvae showed an increase in motility in response to serotonin. Heterologous expression revealed elevated levels of cAMP production in response to 5-HT and two of the GPCRs showed extremely high sensitivity to 5-HT (picomolar range). While each of these GPCRs was activated by 5-HT, they exhibit distinct pharmacological properties (5-HT sensitivity, differential responsiveness to ligands). Conclusions/Significance These data provide the first functional report of GPCRs in parasitic cestodes. The serotoninergic GPCRs characterized here may represent novel druggable targets for antiparasitic intervention.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الخلفية Cestodes هي مجموعة متنوعة من الطفيليات، بعضها عوامل للأمراض المهملة. في cestodes، لا يُعرف سوى القليل عن الخصائص الوظيفية للمستقبلات المقترنة بالبروتين G (GPCRs) التي أثبتت أنها أهداف قابلة للتخدير بدرجة كبيرة في الكائنات الحية الأخرى. والجدير بالذكر أن المستقبلات المقترنة ببروتين السيروتونين G (5 - HT GPCRs) تلعب أدوارًا رئيسية في الوظائف الرئيسية مثل الحركة والتطور والتكاثر في الطفيليات. المنهجية/النتائج الرئيسية تم استنساخ ثلاثة 5 - HT GPCRs من Echinococcus granulosus و Mesocestoides corti وتسلسلها وتحليلها بيولوجيًا وتميزها وظيفيًا. أظهرت محاذاة التسلسل المتعددة مع GPCRs الأخرى وجود سبعة أجزاء عبر الغشاء والزخارف المحفوظة ولكن لوحظت أيضًا اختلافات مثيرة للاهتمام. جمع التحليل الوراثي هذه التسلسلات الجديدة داخل فرع 5 - HT7 من GPCRs. أظهرت النمذجة الجزيئية تشابهًا لافتًا للنظر في التوطين المكاني للمخلفات الرئيسية مع نظيراتها من الثدييات. أظهر تحليل التعبير باستخدام بيانات RNAseq المتاحة أن كلا متواليات E. granulosus يتم التعبير عنها في مراحل اليرقات والبالغين. أنتجت دراسات التوطين التي أجريت على يرقات E. granulosus مع مسبار الفلورسنت نمطًا منقطًا يتركز في المصاصين. أظهرت E. granulosus و M. corti larvae زيادة في الحركة استجابة للسيروتونين. كشف التعبير غير المتجانس عن مستويات مرتفعة من إنتاج المخيم استجابة لـ 5 - HT وأظهر اثنان من GPCRs حساسية عالية للغاية لـ 5 - HT (نطاق بيكومولاري). في حين تم تنشيط كل من هذه GPCRs بواسطة 5 - HT، إلا أنها تظهر خصائص دوائية مميزة (حساسية 5 - HT، والاستجابة التفاضلية للروابط). الاستنتاجات/الأهمية توفر هذه البيانات التقرير الوظيفي الأول لـ GPCRs في cestodes الطفيلية. قد تمثل GPCRs الموصوفة هنا أهدافًا جديدة قابلة للتخدير للتدخل المضاد للطفيليات.

Translated Description (French)

Les Cestodes de fond sont un groupe diversifié de parasites, certains d'entre eux étant des agents de maladies négligées. Chez les cestodes, on sait peu de choses sur les propriétés fonctionnelles des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui se sont révélés être des cibles hautement pharmacables dans d'autres organismes. Notamment, les récepteurs couplés aux protéines G sérotoninergiques (RCPG 5-HT) jouent un rôle majeur dans des fonctions clés telles que le mouvement, le développement et la reproduction chez les parasites. Méthodologie/Principaux résultats Trois RCPG 5-HT d'Echinococcus granulosus et Mesocestoides corti ont été clonés, séquencés, analysés bioinformatiquement et caractérisés fonctionnellement. L'alignement de plusieurs séquences avec d'autres RCPG a montré la présence de sept segments transmembranaires et de motifs conservés, mais des différences intéressantes ont également été observées. L'analyse phylogénétique a regroupé ces nouvelles séquences au sein du clade 5-HT7 des RCPG. La modélisation moléculaire a montré une ressemblance frappante dans la localisation spatiale des résidus clés avec leurs homologues mammifères. L'analyse de l'expression à l'aide des données RNAseq disponibles a montré que les deux séquences d'E. granulosus sont exprimées aux stades larvaire et adulte. Les études de localisation réalisées chez les larves d'E. granulosus avec une sonde fluorescente ont produit un motif ponctuel concentré chez les meuniers. Les larves d'E. granulosus et de M. corti ont montré une augmentation de la motilité en réponse à la sérotonine. L'expression hétérologue a révélé des niveaux élevés de production d'AMPc en réponse à la 5-HT et deux des RCPG ont montré une sensibilité extrêmement élevée à la 5-HT (plage picomolaire). Bien que chacun de ces RCPG ait été activé par la 5-HT, ils présentent des propriétés pharmacologiques distinctes (sensibilité à la 5-HT, sensibilité différentielle aux ligands). Conclusions/Importance Ces données fournissent le premier rapport fonctionnel des RCPG dans les cestodes parasites. Les RCPG sérotoninergiques caractérisés ici peuvent représenter de nouvelles cibles médicamenteuses pour une intervention antiparasitaire.

Translated Description (Spanish)

Antecedentes Los cestodos son un grupo diverso de parásitos, algunos de ellos agentes de enfermedades desatendidas. En los cestodos, se sabe poco sobre las propiedades funcionales de los receptores acoplados a la proteína G (GPCR) que han demostrado ser objetivos altamente farmacológicos en otros organismos. En particular, los receptores acoplados a la proteína G serotoninérgica (5-HT GPCR) desempeñan un papel importante en funciones clave como el movimiento, el desarrollo y la reproducción en los parásitos. Metodología/Principales hallazgos Se clonaron, secuenciaron, analizaron bioinformáticamente y caracterizaron funcionalmente tres GPCR de 5-HT de Echinococcus granulosus y Mesocestoides corti. La alineación de secuencias múltiples con otros GPCR mostró la presencia de siete segmentos transmembrana y motivos conservados, pero también se observaron diferencias interesantes. El análisis filogenético agrupó estas nuevas secuencias dentro del clado 5-HT7 de GPCR. El modelado molecular mostró un parecido sorprendente en la localización espacial de residuos clave con sus contrapartes de mamíferos. El análisis de expresión utilizando los datos disponibles de RNAseq mostró que ambas secuencias de E. granulosus se expresan en estadios larvario y adulto. Los estudios de localización realizados en larvas de E. granulosus con una sonda fluorescente produjeron un patrón puntiforme concentrado en ventosas. Las larvas de E. granulosus y M. corti mostraron un aumento en la motilidad en respuesta a la serotonina. La expresión heteróloga reveló niveles elevados de producción de AMPc en respuesta a 5-HT y dos de los GPCR mostraron una sensibilidad extremadamente alta a 5-HT (rango picomolar). Si bien cada uno de estos GPCR fue activado por 5-HT, exhiben distintas propiedades farmacológicas (sensibilidad a 5-HT, capacidad de respuesta diferencial a los ligandos). Conclusiones/Importancia Estos datos proporcionan el primer informe funcional de los GPCR en cestodos parásitos. Los GPCR serotoninérgicos caracterizados aquí pueden representar nuevas dianas farmacológicas para la intervención antiparasitaria.

Files

journal.pntd.0006267&type=printable.pdf

Files (12.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:8079b9f1e3610f6e770cb281e299e1af
12.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
الخصائص الدوائية الفريدة لمستقبلات البروتين G المقترنة بالسيروتونين من الشواهد
Translated title (French)
Propriétés pharmacologiques uniques des récepteurs couplés aux protéines G sérotoninergiques à partir de cestodes
Translated title (Spanish)
Propiedades farmacológicas únicas de los receptores acoplados a la proteína G serotoninérgica de los cestodos

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2785677635
DOI
10.1371/journal.pntd.0006267

Is supplement to
https://openalex.org/W3023930216 (Other)
https://openalex.org/W3021933741 (Other)
https://openalex.org/W2767635150 (Other)
https://openalex.org/W2416494485 (Other)
https://openalex.org/W2067075854 (Other)
https://openalex.org/W1985131704 (Other)
https://openalex.org/W1967231335 (Other)
https://openalex.org/W1966391211 (Other)
https://openalex.org/W1570378576 (Other)
https://openalex.org/W1566559296 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Argentina

References

  • https://openalex.org/W1412466784
  • https://openalex.org/W1540340052
  • https://openalex.org/W1567740502
  • https://openalex.org/W1591423951
  • https://openalex.org/W1696762625
  • https://openalex.org/W1699017532
  • https://openalex.org/W1745945200
  • https://openalex.org/W1803102843
  • https://openalex.org/W1855327250
  • https://openalex.org/W1951701496
  • https://openalex.org/W1965006436
  • https://openalex.org/W1966204546
  • https://openalex.org/W1982863850
  • https://openalex.org/W1988065937
  • https://openalex.org/W199133871
  • https://openalex.org/W1991800829
  • https://openalex.org/W1992848405
  • https://openalex.org/W2006668156
  • https://openalex.org/W2011221964
  • https://openalex.org/W2011312787
  • https://openalex.org/W2014001501
  • https://openalex.org/W2014519137
  • https://openalex.org/W2023724239
  • https://openalex.org/W2024749722
  • https://openalex.org/W2026428180
  • https://openalex.org/W2028076218
  • https://openalex.org/W2028772274
  • https://openalex.org/W2033067631
  • https://openalex.org/W2034767282
  • https://openalex.org/W2040589398
  • https://openalex.org/W2040903359
  • https://openalex.org/W2044775506
  • https://openalex.org/W2054298961
  • https://openalex.org/W2061497687
  • https://openalex.org/W2067832224
  • https://openalex.org/W2069551189
  • https://openalex.org/W2070492234
  • https://openalex.org/W2075056702
  • https://openalex.org/W2075335330
  • https://openalex.org/W2080917934
  • https://openalex.org/W2088448945
  • https://openalex.org/W2091071702
  • https://openalex.org/W2094748763
  • https://openalex.org/W2102003203
  • https://openalex.org/W2103378801
  • https://openalex.org/W2108877407
  • https://openalex.org/W2111211467
  • https://openalex.org/W2112126440
  • https://openalex.org/W2114650590
  • https://openalex.org/W2118200955
  • https://openalex.org/W2119692371
  • https://openalex.org/W2121589750
  • https://openalex.org/W2122882460
  • https://openalex.org/W2124985215
  • https://openalex.org/W2126474446
  • https://openalex.org/W2127322768
  • https://openalex.org/W2129434797
  • https://openalex.org/W2135397024
  • https://openalex.org/W2136280642
  • https://openalex.org/W2136550480
  • https://openalex.org/W2139115320
  • https://openalex.org/W2149525061
  • https://openalex.org/W2152301430
  • https://openalex.org/W2158714788
  • https://openalex.org/W2167857702
  • https://openalex.org/W2168082426
  • https://openalex.org/W2170210072
  • https://openalex.org/W2260172503
  • https://openalex.org/W2320822220
  • https://openalex.org/W2396059683
  • https://openalex.org/W2462456581
  • https://openalex.org/W2471886669
  • https://openalex.org/W2509507272
  • https://openalex.org/W2509928882
  • https://openalex.org/W2590876775
  • https://openalex.org/W2770931274
  • https://openalex.org/W4211171127
  • https://openalex.org/W4211248987
  • https://openalex.org/W4298059355