Published February 19, 2016 | Version v1
Publication Open

Intravenous magnesium sulfate for the management of severe hand, foot, and mouth disease with autonomic nervous system dysregulation in Vietnamese children: study protocol for a randomized controlled trial

Creators

  • 1. Hospital for Tropical Diseases
  • 2. Oxford University Clinical Research Unit
  • 3. Children's Hospital 1
  • 4. Nuffield Orthopaedic Centre
  • 5. University of Oxford

Description

Over the last 15 years, hand, foot, and mouth disease (HFMD) has emerged as a major public health burden across the Asia-Pacific region. A small proportion of HFMD patients, typically those infected with enterovirus 71 (EV71), develop brainstem encephalitis with autonomic nervous system (ANS) dysregulation and may progress rapidly to cardiopulmonary failure and death. Although milrinone has been reported to control hypertension and support myocardial function in two small studies, in practice, a number of children still deteriorate despite this treatment. Magnesium sulfate (MgSO4) is a cheap, safe, and readily available medication that is effective in managing tetanus-associated ANS dysregulation and has shown promise when used empirically in EV71-confirmed severe HFMD cases. We describe the protocol for a randomized, placebo-controlled, double-blind trial of intravenous MgSO4 in Vietnamese children diagnosed clinically with HFMD plus ANS dysregulation with systemic hypertension. A loading dose of MgSO4 or identical placebo is given over 20 min followed by a maintenance infusion for 72 h according to response, aiming for Mg levels two to three times the normal level in the treatment arm. The primary endpoint is a composite of disease progression within 72 h defined as follows: development of pre-specified blood pressure criteria necessitating the addition of milrinone, the need for ventilation, shock, or death. Secondary endpoints comprise these parameters singly, plus other clinical endpoints including the following: requirement for other inotropic agents; duration of hospitalization; presence of neurological sequelae at discharge in survivors; and neurodevelopmental status assessed 6 months after discharge. The number and severity of adverse events observed in the two treatment arms will also be compared. Based on preliminary data from a case series, and allowing for some losses, 190 patients (95 in each arm) will allow detection of a 50 % reduction in disease progression with 90 % power at a two-sided 5 % significance level. Given the large numbers of HFMD cases currently being seen in hospitals in Asia, if MgSO4 is shown to be effective in controlling ANS dysregulation and preventing severe HFMD complications, this finding would be important to pediatric care throughout the region. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01940250 (Registered 22 August 2013).

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

على مدى السنوات الخمس عشرة الماضية، ظهر مرض اليد والقدم والفم (HFMD) كعبء كبير على الصحة العامة في جميع أنحاء منطقة آسيا والمحيط الهادئ. تصاب نسبة صغيرة من مرضى HFMD، عادةً أولئك المصابين بالفيروس المعوي 71 (EV71)، بالتهاب الدماغ الجذعي الدماغي مع خلل في تنظيم الجهاز العصبي اللاإرادي (ANS) وقد يتطور بسرعة إلى الفشل القلبي الرئوي والموت. على الرغم من أنه تم الإبلاغ عن أن الميلرينون يتحكم في ارتفاع ضغط الدم ويدعم وظيفة عضلة القلب في دراستين صغيرتين، إلا أنه من الناحية العملية، لا يزال عدد من الأطفال يتدهور على الرغم من هذا العلاج. كبريتات المغنيسيوم (MgSO4) هو دواء رخيص وآمن ومتاح بسهولة وفعال في إدارة خلل تنظيم ANS المرتبط بالكزاز وقد أظهر وعدًا عند استخدامه تجريبيًا في حالات HFMD الشديدة المؤكدة بـ EV71. وصفنا بروتوكول تجربة عشوائية، مضبوطة بالدواء الوهمي، مزدوجة التعمية لـ MgSO4 عن طريق الوريد في الأطفال الفيتناميين الذين تم تشخيصهم سريريًا بـ HFMD بالإضافة إلى خلل في التنظيم مع ارتفاع ضغط الدم الجهازي. يتم إعطاء جرعة تحميل من MgSO4 أو دواء وهمي متطابق على مدى 20 دقيقة متبوعًا بتسريب صيانة لمدة 72 ساعة وفقًا للاستجابة، بهدف مستويات Mg ضعف إلى ثلاثة أضعاف المستوى الطبيعي في ذراع العلاج. نقطة النهاية الأساسية هي مركب من تطور المرض في غضون 72 ساعة يتم تعريفه على النحو التالي: تطوير معايير ضغط الدم المحددة مسبقًا والتي تتطلب إضافة الميلرينون، والحاجة إلى التهوية، أو الصدمة، أو الموت. تشمل نقاط النهاية الثانوية هذه المعلمات بشكل فردي، بالإضافة إلى نقاط النهاية السريرية الأخرى بما في ذلك ما يلي: متطلبات العوامل المؤثرة على العضلات الأخرى ؛ مدة الاستشفاء ؛ وجود عواقب عصبية عند الخروج في الناجين ؛ وحالة النمو العصبي التي تم تقييمها بعد 6 أشهر من الخروج. كما سيتم مقارنة عدد وشدة الأحداث السلبية التي لوحظت في ذراعي العلاج. استنادًا إلى البيانات الأولية من سلسلة الحالات، والسماح ببعض الخسائر، سيسمح 190 مريضًا (95 في كل ذراع) بالكشف عن انخفاض بنسبة 50 ٪ في تطور المرض بقوة 90 ٪ عند مستوى دلالة 5 ٪ على الوجهين. بالنظر إلى الأعداد الكبيرة من حالات HFMD التي يتم رؤيتها حاليًا في المستشفيات في آسيا، إذا ثبت أن MgSO4 فعال في السيطرة على خلل التنظيم ومنع مضاعفات HFMD الشديدة، فإن هذه النتيجة ستكون مهمة لرعاية الأطفال في جميع أنحاء المنطقة. معرف ClinicalTrials.gov: NCT01940250 (مسجل في 22 أغسطس 2013).

Translated Description (French)

Au cours des 15 dernières années, la maladie des mains, des pieds et de la bouche (HFMD) est devenue un fardeau majeur pour la santé publique dans la région Asie-Pacifique. Une petite proportion de patients atteints de HFMD, généralement infectés par l'entérovirus 71 (EV71), développent une encéphalite du tronc cérébral avec une dérégulation du système nerveux autonome (SNA) et peuvent progresser rapidement vers une insuffisance cardiopulmonaire et la mort. Bien que la milrinone ait été rapportée pour contrôler l'hypertension et soutenir la fonction myocardique dans deux petites études, dans la pratique, un certain nombre d'enfants se détériorent encore malgré ce traitement. Le sulfate de magnésium (MgSO4) est un médicament bon marché, sûr et facilement disponible qui est efficace dans la gestion de la dysrégulation du SNA associée au tétanos et s'est révélé prometteur lorsqu'il est utilisé empiriquement dans les cas graves de HFMD confirmés par EV71. Nous décrivons le protocole d'un essai randomisé, contrôlé par placebo, en double aveugle de MgSO4 par voie intraveineuse chez des enfants vietnamiens diagnostiqués cliniquement avec HFMD plus dysrégulation ANS avec hypertension systémique. Une dose de charge de MgSO4 ou de placebo identique est administrée pendant 20 min, suivie d'une perfusion d'entretien pendant 72 h en fonction de la réponse, visant des taux de Mg deux à trois fois supérieurs au taux normal dans le bras de traitement. Le critère d'évaluation principal est un composite de la progression de la maladie dans les 72 heures défini comme suit : développement de critères de pression artérielle prédéfinis nécessitant l'ajout de milrinone, besoin de ventilation, choc ou décès. Les critères d'évaluation secondaires comprennent ces paramètres individuellement, ainsi que d'autres critères d'évaluation cliniques, notamment les suivants : nécessité d'autres agents inotropes ; durée de l'hospitalisation ; présence de séquelles neurologiques à la sortie chez les survivants ; et état neurodéveloppemental évalué 6 mois après la sortie. Le nombre et la gravité des événements indésirables observés dans les deux bras de traitement seront également comparés. Sur la base des données préliminaires d'une série de cas, et en tenant compte de certaines pertes, 190 patients (95 dans chaque bras) permettront de détecter une réduction de 50 % de la progression de la maladie avec une puissance de 90 % à un niveau de signification bilatéral de 5 %. Compte tenu du grand nombre de cas de HFMD actuellement observés dans les hôpitaux en Asie, si MgSO4 s'avère efficace pour contrôler le dérèglement des ANS et prévenir les complications graves de HFMD, cette découverte serait importante pour les soins pédiatriques dans toute la région. ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT01940250 (Enregistré le 22 août 2013).

Translated Description (Spanish)

En los últimos 15 años, la enfermedad de manos, pies y boca (HFMD, por sus siglas en inglés) se ha convertido en una importante carga de salud pública en toda la región de Asia y el Pacífico. Una pequeña proporción de pacientes con HFMD, típicamente aquellos infectados con enterovirus 71 (EV71), desarrollan encefalitis del tronco encefálico con desregulación del sistema nervioso autónomo (SNA) y pueden progresar rápidamente a insuficiencia cardiopulmonar y muerte. Aunque se ha informado que la milrinona controla la hipertensión y apoya la función miocárdica en dos estudios pequeños, en la práctica, varios niños aún se deterioran a pesar de este tratamiento. El sulfato de magnesio (MgSO4) es un medicamento barato, seguro y fácilmente disponible que es eficaz para controlar la desregulación del SNA asociada al tétanos y se ha mostrado prometedor cuando se usa empíricamente en casos graves de HFMD confirmados por EV71. Describimos el protocolo para un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego de MgSO4 intravenoso en niños vietnamitas diagnosticados clínicamente con HFMD más desregulación de ANS con hipertensión sistémica. Se administra una dosis de carga de MgSO4 o placebo idéntico durante 20 minutos, seguida de una infusión de mantenimiento durante 72 h según la respuesta, con el objetivo de alcanzar niveles de Mg de dos a tres veces el nivel normal en el grupo de tratamiento. El criterio de valoración principal es un compuesto de progresión de la enfermedad dentro de las 72 h definido de la siguiente manera: desarrollo de criterios de presión arterial preespecificados que requieren la adición de milrinona, la necesidad de ventilación, shock o muerte. Los criterios de valoración secundarios comprenden estos parámetros individualmente, más otros criterios de valoración clínicos que incluyen los siguientes: requerimiento de otros agentes inotrópicos; duración de la hospitalización; presencia de secuelas neurológicas al alta en los sobrevivientes; y estado de desarrollo neurológico evaluado 6 meses después del alta. También se comparará el número y la gravedad de los eventos adversos observados en los dos grupos de tratamiento. Con base en los datos preliminares de una serie de casos, y teniendo en cuenta algunas pérdidas, 190 pacientes (95 en cada grupo) permitirán la detección de una reducción del 50 % en la progresión de la enfermedad con un 90 % de potencia a un nivel de significación bilateral del 5 %. Dado el gran número de casos de HFMD que se observan actualmente en los hospitales de Asia, si se demuestra que el MgSO4 es eficaz para controlar la desregulación del SNA y prevenir las complicaciones graves de la HFMD, este hallazgo sería importante para la atención pediátrica en toda la región. ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01940250 (Registrado el 22 de agosto de 2013).

Files

s13063-016-1215-6.pdf

Files (2.0 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:96ad3200f98ad6838aa84371bf7831ad
2.0 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
كبريتات المغنيسيوم في الوريد لإدارة مرض اليد والقدم والفم الحاد مع خلل في الجهاز العصبي اللاإرادي لدى الأطفال الفيتناميين: بروتوكول دراسة لتجربة عشوائية مضبوطة
Translated title (French)
Sulfate de magnésium par voie intraveineuse pour la prise en charge de la maladie sévère des mains, des pieds et de la bouche avec dérégulation du système nerveux autonome chez les enfants vietnamiens : protocole d'étude pour un essai contrôlé randomisé
Translated title (Spanish)
Sulfato de magnesio intravenoso para el tratamiento de la enfermedad grave de manos, pies y boca con desregulación del sistema nervioso autónomo en niños vietnamitas: protocolo de estudio para un ensayo controlado aleatorizado

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2280282314
DOI
10.1186/s13063-016-1215-6

Is supplement to
https://openalex.org/W2511449587 (Other)
https://openalex.org/W2430102220 (Other)
https://openalex.org/W2393698478 (Other)
https://openalex.org/W2386586714 (Other)
https://openalex.org/W2385977548 (Other)
https://openalex.org/W2385558503 (Other)
https://openalex.org/W2366917073 (Other)
https://openalex.org/W2348593324 (Other)
https://openalex.org/W2321341712 (Other)
https://openalex.org/W1973883284 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Vietnam

References

  • https://openalex.org/W1502335326
  • https://openalex.org/W1579157903
  • https://openalex.org/W1726521938
  • https://openalex.org/W1876151532
  • https://openalex.org/W1989008108
  • https://openalex.org/W2016722730
  • https://openalex.org/W2019479797
  • https://openalex.org/W2025884598
  • https://openalex.org/W2032939965
  • https://openalex.org/W2037057402
  • https://openalex.org/W2048699074
  • https://openalex.org/W2055622191
  • https://openalex.org/W2080888598
  • https://openalex.org/W2084573745
  • https://openalex.org/W2088310376
  • https://openalex.org/W2113586354
  • https://openalex.org/W2117934356
  • https://openalex.org/W2126675210
  • https://openalex.org/W2127618129
  • https://openalex.org/W2134805715
  • https://openalex.org/W2143108118
  • https://openalex.org/W2153545807
  • https://openalex.org/W2166929513
  • https://openalex.org/W2288605373
  • https://openalex.org/W4251458288