Published December 23, 2013
| Version v1
Publication
Open
In Vitro Activity of the Antifungal Azoles Itraconazole and Posaconazole against Leishmania amazonensis
Creators
- 1. National Institute of Science and Technology for Structural Biology and Bioimaging
- 2. Universidade Federal do Rio de Janeiro
- 3. Instituto Venezolano de Investigaciones Científicas
- 4. Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecnologia
Description
Leishmaniasis, caused by protozoan parasites of the Leishmania genus, is one of the most prevalent neglected tropical diseases. It is endemic in 98 countries, causing considerable morbidity and mortality. Pentavalent antimonials are the first line of treatment for leishmaniasis except in India. In resistant cases, miltefosine, amphotericin B and pentamidine are used. These treatments are unsatisfactory due to toxicity, limited efficacy, high cost and difficult administration. Thus, there is an urgent need to develop drugs that are efficacious, safe, and more accessible to patients. Trypanosomatids, including Leishmania spp. and Trypanosoma cruzi, have an essential requirement for ergosterol and other 24-alkyl sterols, which are absent in mammalian cells. Inhibition of ergosterol biosynthesis is increasingly recognized as a promising target for the development of new chemotherapeutic agents. The aim of this work was to investigate the antiproliferative, physiological and ultrastructural effects against Leishmania amazonensis of itraconazole (ITZ) and posaconazole (POSA), two azole antifungal agents that inhibit sterol C14α-demethylase (CYP51). Antiproliferative studies demonstrated potent activity of POSA and ITZ: for promastigotes, the IC50 values were 2.74 µM and 0.44 µM for POSA and ITZ, respectively, and for intracellular amastigotes, the corresponding values were 1.63 µM and 0.08 µM, for both stages after 72 h of treatment. Physiological studies revealed that both inhibitors induced a collapse of the mitochondrial membrane potential (ΔΨm), which was consistent with ultrastructural alterations in the mitochondrion. Intense mitochondrial swelling, disorganization and rupture of mitochondrial membranes were observed by transmission electron microscopy. In addition, accumulation of lipid bodies, appearance of autophagosome-like structures and alterations in the kinetoplast were also observed. In conclusion, our results indicate that ITZ and POSA are potent inhibitors of L. amazonensis and suggest that these drugs could represent novel therapies for the treatment of leishmaniasis, either alone or in combination with other agents.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
داء الليشمانيات، الناجم عن الطفيليات الأولية من جنس الليشمانيا، هو واحد من أكثر الأمراض المدارية المهملة انتشارًا. وهو متوطن في 98 دولة، مما يتسبب في اعتلال ووفيات كبيرة. مضادات النحل خماسية التكافؤ هي الخط الأول لعلاج داء الليشمانيات باستثناء الهند. في الحالات المقاومة، يتم استخدام miltefosine و amphotericin B و pentamidine. هذه العلاجات غير مرضية بسبب السمية والفعالية المحدودة والتكلفة العالية وصعوبة الإعطاء. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لتطوير أدوية فعالة وآمنة وأكثر سهولة للمرضى. المثقبيات، بما في ذلك الليشمانيا spp. و المثقبيات الكروزية، لديها متطلبات أساسية للإرغوستيرول وغيرها من الستيرول 24 -ألكيل، والتي هي غائبة في خلايا الثدييات. يتم الاعتراف بشكل متزايد بتثبيط التخليق الحيوي للإرغوستيرول كهدف واعد لتطوير عوامل علاجية كيميائية جديدة. كان الهدف من هذا العمل هو التحقيق في التأثيرات المضادة للتكاثر والفسيولوجية والبنية الفوقية ضد الليشمانيا الأمازونية للإيتراكونازول (ITZ) والبوساكونازول (POSA)، وهما عاملان مضادان للفطريات من الآزول يثبطان الستيرول C14 α - demethylase (CYP51). أظهرت الدراسات المضادة للتكاثر نشاطًا قويًا لـ POSA و ITZ: بالنسبة لـ promastigotes، كانت قيم IC50 هي 2.74 ميكرومتر و 0.44 ميكرومتر لـ POSA و ITZ، على التوالي، وبالنسبة لـ amastigotes داخل الخلايا، كانت القيم المقابلة 1.63 ميكرومتر و 0.08 ميكرومتر، لكلا المرحلتين بعد 72 ساعة من العلاج. كشفت الدراسات الفسيولوجية أن كلا المثبطين تسبب في انهيار جهد غشاء الميتوكوندريا (ΔΩm)، والذي كان متسقًا مع التغيرات البنيوية الفائقة في الميتوكوندريا. لوحظ تورم شديد في الميتوكوندريا، وعدم تنظيم وتمزق أغشية الميتوكوندريا عن طريق المجهر الإلكتروني للإرسال. بالإضافة إلى ذلك، لوحظ أيضًا تراكم الأجسام الدهنية وظهور الهياكل الشبيهة بالبلعمة الذاتية والتغيرات في الخلايا الحركية. في الختام، تشير نتائجنا إلى أن ITZ و POSA هي مثبطات قوية لـ L. amazonensis وتشير إلى أن هذه الأدوية يمكن أن تمثل علاجات جديدة لعلاج داء الليشمانيات، إما بمفردها أو بالاشتراك مع عوامل أخرى.Translated Description (French)
La leishmaniose, causée par des parasites protozoaires du genre Leishmania, est l'une des maladies tropicales négligées les plus répandues. Il est endémique dans 98 pays, provoquant une morbidité et une mortalité considérables. Les antimoniaux pentavalents sont la première ligne de traitement de la leishmaniose, sauf en Inde. Dans les cas résistants, la miltéfosine, l'amphotéricine B et la pentamidine sont utilisées. Ces traitements sont insatisfaisants en raison de leur toxicité, de leur efficacité limitée, de leur coût élevé et de leur administration difficile. Il est donc urgent de développer des médicaments efficaces, sûrs et plus accessibles aux patients. Les trypanosomatides, y compris Leishmania spp. et Trypanosoma cruzi, ont un besoin essentiel en ergostérol et autres 24-alkyl stérols, qui sont absents dans les cellules de mammifères. L'inhibition de la biosynthèse de l'ergostérol est de plus en plus reconnue comme une cible prometteuse pour le développement de nouveaux agents chimiothérapeutiques. L'objectif de ce travail était d'étudier les effets antiprolifératifs, physiologiques et ultrastructuraux contre Leishmania amazonensis de l'itraconazole (ITZ) et du posaconazole (posa), deux agents antifongiques azolés qui inhibent la stérol C14α-déméthylase (CYP51). Les études antiprolifératives ont démontré une activité puissante de la posa et de l'ITZ : pour les promastigotes, les valeurs de l'IC50 étaient de 2,74 µM et 0,44 µM pour la posa et l'ITZ, respectivement, et pour les amastigotes intracellulaires, les valeurs correspondantes étaient de 1,63 µM et 0,08 µM, pour les deux stades après 72 h de traitement. Des études physiologiques ont révélé que les deux inhibiteurs induisaient un effondrement du potentiel membranaire mitochondrial (ΔΨm), ce qui était compatible avec des altérations ultrastructurales de la mitochondrie. Un gonflement mitochondrial intense, une désorganisation et une rupture des membranes mitochondriales ont été observés par microscopie électronique à transmission. De plus, une accumulation de corps lipidiques, l'apparition de structures ressemblant à des autophagosomes et des altérations du kinétoplaste ont également été observées. En conclusion, nos résultats indiquent que ITZ et POSA sont de puissants inhibiteurs de L. amazonensis et suggèrent que ces médicaments pourraient représenter de nouvelles thérapies pour le traitement de la leishmaniose, seuls ou en combinaison avec d'autres agents.Translated Description (Spanish)
La leishmaniasis, causada por parásitos protozoarios del género Leishmania, es una de las enfermedades tropicales desatendidas más prevalentes. Es endémica en 98 países, causando una morbilidad y mortalidad considerables. Los antimoniales pentavalentes son la primera línea de tratamiento para la leishmaniasis, excepto en la India. En casos resistentes se utiliza miltefosina, anfotericina B y pentamidina. Estos tratamientos son insatisfactorios debido a la toxicidad, la eficacia limitada, el alto coste y la difícil administración. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar medicamentos que sean eficaces, seguros y más accesibles para los pacientes. Los tripanosomátidos, incluidos Leishmania spp. y Trypanosoma cruzi, tienen un requisito esencial para el ergosterol y otros 24-alquil esteroles, que están ausentes en las células de mamíferos. La inhibición de la biosíntesis de ergosterol se reconoce cada vez más como un objetivo prometedor para el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos. El objetivo de este trabajo fue investigar los efectos antiproliferativos, fisiológicos y ultraestructurales contra Leishmania amazonensis del itraconazol (ITZ) y el posaconazol (POSA), dos agentes antifúngicos azólicos que inhiben la esterol C14α-desmetilasa (CYP51). Los estudios antiproliferativos demostraron una potente actividad de POSA e ITZ: para los promastigotes, los valores de IC50 fueron 2.74 µM y 0.44 µM para POSA e ITZ, respectivamente, y para los amastigotes intracelulares, los valores correspondientes fueron 1.63 µM y 0.08 µM, para ambas etapas después de 72 h de tratamiento. Los estudios fisiológicos revelaron que ambos inhibidores indujeron un colapso del potencial de membrana mitocondrial (ΔΨm), lo que fue consistente con alteraciones ultraestructurales en la mitocondria. Se observó hinchazón mitocondrial intensa, desorganización y ruptura de las membranas mitocondriales mediante microscopía electrónica de transmisión. Además, también se observaron acumulación de cuerpos lipídicos, aparición de estructuras tipo autofagosoma y alteraciones en el cinetoplasto. En conclusión, nuestros resultados indican que ITZ y POSA son potentes inhibidores de L. amazonensis y sugieren que estos fármacos podrían representar nuevas terapias para el tratamiento de la leishmaniasis, ya sea solos o en combinación con otros agentes.Files
journal.pone.0083247&type=printable.pdf
Files
(5.7 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:1a4b1009b3e7836e569e9ca28eea96ac
|
5.7 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- النشاط في المختبر للأزولات المضادة للفطريات إيتراكونازول وبوساكونازول ضد الليشمانيا الأمازونية
- Translated title (French)
- Activité in vitro des azoles antifongiques Itraconazole et Posaconazole contre Leishmania amazonensis
- Translated title (Spanish)
- Actividad in vitro de los azoles antimicóticos itraconazol y posaconazol contra Leishmania amazonensis
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W1978129773
- DOI
- 10.1371/journal.pone.0083247
References
- https://openalex.org/W1664677704
- https://openalex.org/W1856324556
- https://openalex.org/W1963542761
- https://openalex.org/W1970612597
- https://openalex.org/W1971219620
- https://openalex.org/W1971339883
- https://openalex.org/W1981968564
- https://openalex.org/W1991328311
- https://openalex.org/W1993841012
- https://openalex.org/W1996827204
- https://openalex.org/W2003102783
- https://openalex.org/W2016564239
- https://openalex.org/W2021217831
- https://openalex.org/W2029609900
- https://openalex.org/W2034709031
- https://openalex.org/W2039163253
- https://openalex.org/W2046813899
- https://openalex.org/W2058184221
- https://openalex.org/W2072670165
- https://openalex.org/W2072737334
- https://openalex.org/W2075648201
- https://openalex.org/W2082895427
- https://openalex.org/W2083984607
- https://openalex.org/W2084164203
- https://openalex.org/W2084752824
- https://openalex.org/W2102678982
- https://openalex.org/W2107915297
- https://openalex.org/W2111403862
- https://openalex.org/W2114236167
- https://openalex.org/W2123328954
- https://openalex.org/W2136662212
- https://openalex.org/W2147705199
- https://openalex.org/W2148589496
- https://openalex.org/W2149465754
- https://openalex.org/W2152036069
- https://openalex.org/W2158457180
- https://openalex.org/W2161887077
- https://openalex.org/W2162012067
- https://openalex.org/W2164778558
- https://openalex.org/W2167441930
- https://openalex.org/W2170956456
- https://openalex.org/W2409114153
- https://openalex.org/W2410589421
- https://openalex.org/W249915305
- https://openalex.org/W2766652629
- https://openalex.org/W4248396965