Endogenous Levels of Alpha-Synuclein Modulate Seeding and Aggregation in Cultured Cells
Creators
- 1. Universidad Nacional Autónoma de México
- 2. Biomedical Research Foundation of the Academy of Athens
- 3. CEA Fontenay-aux-Roses
- 4. Atomic Energy and Alternative Energies Commission
- 5. French National Centre for Scientific Research
- 6. Direction de la Recherche Fondamentale
- 7. Max Planck Institute of Experimental Medicine
Description
Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of misfolded alpha-synuclein in intraneuronal inclusions known as Lewy bodies and Lewy neurites. Multiple studies strongly implicate the levels of alpha-synuclein as a major risk factor for the onset and progression of Parkinson's disease. Alpha-synuclein pathology spreads progressively throughout interconnected brain regions but the precise molecular mechanisms underlying the seeding of alpha-synuclein aggregation are still unclear. Here, using stable cell lines expressing alpha-synuclein, we examined the correlation between endogenous alpha-synuclein levels and the seeding propensity by exogenous alpha-synuclein preformed fibrils. We applied biochemical approaches and imaging methods in stable cell lines expressing alpha-synuclein and in primary neurons to determine the impact of alpha-synuclein levels on seeding and aggregation. Our results indicate that the levels of alpha-synuclein define the pattern and severity of aggregation and the extent of p-alpha-synuclein deposition, likely explaining the selective vulnerability of different cell types in synucleinopathies. The elucidation of the cellular processes involved in the pathological aggregation of alpha-synuclein will enable the identification of novel targets and the development of therapeutic strategies for Parkinson's disease and other synucleinopathies.
Translated Descriptions
Translated Description (Arabic)
مرض باركنسون هو اضطراب تنكسي عصبي تدريجي يتميز بتراكم ألفا سينوكلين غير المطوي في الشوائب داخل الأعصاب المعروفة باسم أجسام ليوي وعصبون ليوي. تشير دراسات متعددة بقوة إلى مستويات ألفا سينوكلين كعامل خطر رئيسي لظهور مرض باركنسون وتطوره. ينتشر علم أمراض ألفا سينوكلين تدريجياً في جميع أنحاء مناطق الدماغ المترابطة، لكن الآليات الجزيئية الدقيقة الكامنة وراء زرع تجمع ألفا سينوكلين لا تزال غير واضحة. هنا، باستخدام خطوط الخلايا المستقرة التي تعبر عن ألفا- سينوكلين، قمنا بفحص العلاقة بين مستويات ألفا- سينوكلين الذاتية وميل البذر بواسطة ألياف ألفا- سينوكلين الخارجية. طبقنا الأساليب البيوكيميائية وطرق التصوير في خطوط الخلايا المستقرة التي تعبر عن ألفا سينوكلين وفي الخلايا العصبية الأولية لتحديد تأثير مستويات ألفا سينوكلين على البذر والتجمع. تشير نتائجنا إلى أن مستويات ألفا سينوكلين تحدد نمط وشدة التجميع ومدى ترسيب ألفا سينوكلين، مما يفسر على الأرجح الضعف الانتقائي لأنواع الخلايا المختلفة في اعتلالات سينوكلين. إن توضيح العمليات الخلوية المشاركة في التجميع المرضي لألفا- سينوكلين سيمكن من تحديد أهداف جديدة وتطوير استراتيجيات علاجية لمرض باركنسون وغيره من اعتلالات سينوكلين.Translated Description (French)
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative progressive caractérisée par l'accumulation d'alpha-synucléine mal repliée dans les inclusions intraneuronales appelées corps de Lewy et neurites de Lewy. Plusieurs études impliquent fortement les niveaux d'alpha-synucléine comme un facteur de risque majeur pour l'apparition et la progression de la maladie de Parkinson. La pathologie de l'alpha-synucléine se propage progressivement dans les régions cérébrales interconnectées, mais les mécanismes moléculaires précis qui sous-tendent l'ensemencement de l'agrégation de l'alpha-synucléine ne sont pas encore clairs. Ici, en utilisant des lignées cellulaires stables exprimant l'alpha-synucléine, nous avons examiné la corrélation entre les niveaux d'alpha-synucléine endogène et la propension à l'ensemencement par les fibrilles préformées d'alpha-synucléine exogène. Nous avons appliqué des approches biochimiques et des méthodes d'imagerie dans des lignées cellulaires stables exprimant l'alpha-synucléine et dans des neurones primaires pour déterminer l'impact des niveaux d'alpha-synucléine sur l'ensemencement et l'agrégation. Nos résultats indiquent que les niveaux d'alpha-synucléine définissent le modèle et la gravité de l'agrégation et l'étendue du dépôt de p-alpha-synucléine, ce qui explique probablement la vulnérabilité sélective de différents types de cellules dans les synucléinopathies. L'élucidation des processus cellulaires impliqués dans l'agrégation pathologique de l'alpha-synucléine permettra l'identification de nouvelles cibles et le développement de stratégies thérapeutiques pour la maladie de Parkinson et d'autres synucléinopathies.Translated Description (Spanish)
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por la acumulación de alfa-sinucleína mal plegada en inclusiones intraneuronales conocidas como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy. Múltiples estudios implican fuertemente los niveles de alfa-sinucleína como un factor de riesgo importante para la aparición y progresión de la enfermedad de Parkinson. La patología de la alfa-sinucleína se propaga progresivamente a través de regiones cerebrales interconectadas, pero los mecanismos moleculares precisos que subyacen a la siembra de la agregación de alfa-sinucleína aún no están claros. Aquí, utilizando líneas celulares estables que expresan alfa-sinucleína, examinamos la correlación entre los niveles de alfa-sinucleína endógena y la propensión a la siembra por fibrillas preformadas de alfa-sinucleína exógena. Aplicamos enfoques bioquímicos y métodos de imagen en líneas celulares estables que expresan alfa-sinucleína y en neuronas primarias para determinar el impacto de los niveles de alfa-sinucleína en la siembra y la agregación. Nuestros resultados indican que los niveles de alfa-sinucleína definen el patrón y la gravedad de la agregación y el grado de deposición de p-alfa-sinucleína, lo que probablemente explica la vulnerabilidad selectiva de los diferentes tipos de células en las sinucleinopatías. La elucidación de los procesos celulares implicados en la agregación patológica de la alfa-sinucleína permitirá la identificación de nuevas dianas y el desarrollo de estrategias terapéuticas para la enfermedad de Parkinson y otras sinucleinopatías.Files
s12035-021-02713-2.pdf.pdf
Files
(1.3 MB)
Name | Size | Download all |
---|---|---|
md5:e41c7548bc18800aadb685def25677e3
|
1.3 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- المستويات الذاتية من ألفا- سينوكلين تعدل البذر والتجمع في الخلايا المستزرعة
- Translated title (French)
- Les niveaux endogènes d'alpha-synucléine modulent l'ensemencement et l'agrégation dans les cellules cultivées
- Translated title (Spanish)
- Los niveles endógenos de alfa-sinucleína modulan la siembra y la agregación en células cultivadas
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4225828176
- DOI
- 10.1007/s12035-021-02713-2
References
- https://openalex.org/W1966097401
- https://openalex.org/W1989913002
- https://openalex.org/W2017804304
- https://openalex.org/W2022223015
- https://openalex.org/W2029542141
- https://openalex.org/W2034887565
- https://openalex.org/W2037174767
- https://openalex.org/W2051098162
- https://openalex.org/W2054281736
- https://openalex.org/W2060038717
- https://openalex.org/W2066422092
- https://openalex.org/W2073449985
- https://openalex.org/W2075793841
- https://openalex.org/W2123431154
- https://openalex.org/W2130453306
- https://openalex.org/W2145147096
- https://openalex.org/W2158089391
- https://openalex.org/W2184536374
- https://openalex.org/W2405065642
- https://openalex.org/W2513452411
- https://openalex.org/W2530396506
- https://openalex.org/W2785526679
- https://openalex.org/W2789901145
- https://openalex.org/W2809560694
- https://openalex.org/W2921947689
- https://openalex.org/W2953454103
- https://openalex.org/W2975170802
- https://openalex.org/W2982219824
- https://openalex.org/W3005266233
- https://openalex.org/W3006418149
- https://openalex.org/W3011100875
- https://openalex.org/W3046429215
- https://openalex.org/W3082405219