Published January 14, 2019
| Version v1
Publication
Open
Tetrathiomolybdate induces dimerization of the metal-binding domain of ATPase and inhibits platination of the protein
Creators
- 1. University of Science and Technology of China
Description
Abstract Tetrathiomolybdate (TM) is used in the clinic for the treatment of Wilson's disease by targeting the cellular copper efflux protein ATP7B (WLN). Interestingly, both TM and WLN are associated with the efficacy of cisplatin, a widely used anticancer drug. Herein, we show that TM induces dimerization of the metal-binding domain of ATP7B (WLN4) through a unique sulfur-bridged Mo 2 S 6 O 2 cluster. TM expels copper ions from Cu-WLN4 and forms a copper-free dimer. The binding of Mo to cysteine residues of WLN4 inhibits platination of the protein. Reaction with multi-domain proteins indicates that TM can also connect two domains in the same molecule, forming Mo-bridged intramolecular crosslinks. These results provide structural and chemical insight into the mechanism of action of TM against ATPase, and reveal the molecular mechanism by which TM attenuates the cisplatin resistance mediated by copper efflux proteins.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
يستخدم المستخلص Tetrathiomolybdate (TM) في العيادة لعلاج مرض ويلسون من خلال استهداف بروتين التدفق النحاسي الخلوي ATP7B (WLN). ومن المثير للاهتمام، أن كلاً من ذاكرة الترجمة وWLN يرتبطان بفعالية السيسبلاتين، وهو دواء مضاد للسرطان يستخدم على نطاق واسع. هنا، نظهر أن ذاكرة الترجمة تحفز ديمرة المجال الملزم للمعادن لـ ATP7B (WLN4) من خلال مجموعة مو 2 إس 6 أو 2 الفريدة من نوعها ذات الجسور الكبريتية. يطرد TM أيونات النحاس من Cu - WLN4 ويشكل ثنائيًا خاليًا من النحاس. إن ربط مو ببقايا السيستين من WLN4 يمنع تصفيح البروتين. يشير التفاعل مع البروتينات متعددة المجالات إلى أن ذاكرة الترجمة يمكنها أيضًا ربط مجالين في نفس الجزيء، مما يشكل روابط متقاطعة داخل الجزيئات. توفر هذه النتائج نظرة هيكلية وكيميائية على آلية عمل ذاكرة الترجمة ضد أتباز، وتكشف عن الآلية الجزيئية التي تخفف بها ذاكرة الترجمة من مقاومة السيسبلاتين بوساطة بروتينات التدفق النحاسي.Translated Description (French)
Résumé Le tétrathiomolybdate (TM) est utilisé en clinique pour le traitement de la maladie de Wilson en ciblant la protéine d'efflux de cuivre cellulaire ATP7B (WLN). Il est intéressant de noter que la MT et le WLN sont associés à l'efficacité du cisplatine, un médicament anticancéreux largement utilisé. Ici, nous montrons que la TM induit la dimérisation du domaine de liaison aux métaux de l'ATP7B (WLN4) à travers un cluster unique de Mo 2 S 6 O 2 ponté par du soufre. TM expulse les ions cuivre du Cu-WLN4 et forme un dimère sans cuivre. La liaison de Mo aux résidus cystéine de WLN4 inhibe la platination de la protéine. La réaction avec des protéines multi-domaines indique que la MT peut également connecter deux domaines dans la même molécule, formant des réticulations intramoléculaires pontées par Mo. Ces résultats fournissent un aperçu structurel et chimique du mécanisme d'action de la TM contre l'ATPase et révèlent le mécanisme moléculaire par lequel la TM atténue la résistance au cisplatine médiée par les protéines d'efflux de cuivre.Translated Description (Spanish)
Resumen El tetratiomolibdato (TM) se utiliza en la clínica para el tratamiento de la enfermedad de Wilson al dirigirse a la proteína de eflujo de cobre celular ATP7B (WLN). Curiosamente, tanto TM como WLN están asociados con la eficacia del cisplatino, un fármaco anticancerígeno ampliamente utilizado. En la presente, mostramos que la TM induce la dimerización del dominio de unión a metal de ATP7B (WLN4) a través de un grupo único de Mo 2 S 6 O 2 con puentes de azufre. TM expulsa iones de cobre de Cu-WLN4 y forma un dímero libre de cobre. La unión de Mo a los residuos de cisteína de WLN4 inhibe la platinación de la proteína. La reacción con proteínas multidominio indica que la TM también puede conectar dos dominios en la misma molécula, formando reticulaciones intramoleculares con puente de Mo. Estos resultados proporcionan información estructural y química sobre el mecanismo de acción de la TM contra la ATPasa, y revelan el mecanismo molecular por el cual la TM atenúa la resistencia al cisplatino mediada por las proteínas de eflujo de cobre.Files
s41467-018-08102-z.pdf.pdf
Files
(1.8 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:0aaf0e87dd604180e646ef81d6e1e1f7
|
1.8 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يحفز رباعي موليبدات ثنائيات المجال الملزم للمعادن لأتباز ويثبط تصفيح البروتين
- Translated title (French)
- Le tétrathiomolybdate induit la dimérisation du domaine de liaison aux métaux de l'ATPase et inhibe la platination de la protéine
- Translated title (Spanish)
- El tetratiomolibdato induce la dimerización del dominio de unión al metal de la ATPasa e inhibe la platinación de la proteína
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2908950889
- DOI
- 10.1038/s41467-018-08102-z
References
- https://openalex.org/W1539796472
- https://openalex.org/W1581204894
- https://openalex.org/W1772070405
- https://openalex.org/W1969388802
- https://openalex.org/W1974850064
- https://openalex.org/W1990729534
- https://openalex.org/W1995225108
- https://openalex.org/W2008054715
- https://openalex.org/W2009327842
- https://openalex.org/W2013919317
- https://openalex.org/W2016203478
- https://openalex.org/W2024516970
- https://openalex.org/W2059009998
- https://openalex.org/W2066006292
- https://openalex.org/W2071055102
- https://openalex.org/W2077850545
- https://openalex.org/W2080493328
- https://openalex.org/W2107872932
- https://openalex.org/W2113517332
- https://openalex.org/W2113689159
- https://openalex.org/W2137228719
- https://openalex.org/W2139840013
- https://openalex.org/W2148585833
- https://openalex.org/W2168236445
- https://openalex.org/W2181231565
- https://openalex.org/W2734515731
- https://openalex.org/W2799464153
- https://openalex.org/W2801778701