Published January 31, 2020 | Version v1
Publication Open

Cancer‐associated V‐ATPase induces delayed apoptosis of protumorigenic neutrophils

Creators

  • 1. Cairo University
  • 2. Rosalind Franklin University of Medicine and Science

Description

Tumors and neutrophils undergo an unexpected interaction, in which products released by tumor cells interact to support neutrophils that in turn support cancer growth, angiogenesis, and metastasis. A key protein that is highly expressed by cancer cells in tumors is the a2 isoform V‐ATPase (a2V). A peptide from a2V (a2NTD) is secreted specifically by cancer cells, but not normal cells, into the tumor microenvironment. This peptide reprograms neutrophils to promote angiogenesis, cancer cell invasiveness, and neutrophil recruitment. Here, we provide evidence that cancer‐associated a2V regulates the life span of protumorigenic neutrophils by influencing the intrinsic pathway of apoptosis. Immunohistochemical analysis of human cancer tissue sections collected from four different organs shows that levels of a2NTD and neutrophil counts are increased in cancer compared with normal tissues. Significant increases in neutrophil counts were present in both poorly and moderately differentiated tumors. In addition, there is a positive correlation between the number of neutrophils and a2NTD expression. Human neutrophils treated with recombinant a2NTD show significantly delayed apoptosis, and such prolonged survival was dependent on NF‐κB activation and ROS generation. Induction of antiapoptotic protein expression (Bcl‐xL and Bcl‐2A1) and decreased expression of proapoptotic proteins (Bax, Apaf‐1, caspase‐3, caspase‐6, and caspase‐7) were a hallmark of these treated neutrophils. Autocrine secretion of prosurvival cytokines of TNF‐α and IL‐8 by treated neutrophils prolongs their survival. Our findings highlight the important role of cancer‐associated a2V in regulating protumorigenic innate immunity, identifying a2V as a potential important target for cancer therapy.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

تخضع الأورام والعدلات لتفاعل غير متوقع، حيث تتفاعل المنتجات التي تطلقها الخلايا السرطانية لدعم العدلات التي تدعم بدورها نمو السرطان وتولد الأوعية الدموية والانبثاث. البروتين الرئيسي الذي يتم التعبير عنه بشكل كبير من قبل الخلايا السرطانية في الأورام هو a2 isoform V-ATPase (a2V). يتم إفراز الببتيد من a2V (a2NTD) على وجه التحديد بواسطة الخلايا السرطانية، ولكن ليس الخلايا الطبيعية، في البيئة الدقيقة للورم. يعيد هذا الببتيد برمجة العدلات لتعزيز تولد الأوعية الدموية، وغزو الخلايا السرطانية، وتجنيد العدلات. هنا، نقدم دليلاً على أن A2Vالمرتبط بالسرطان ينظم عمر العدلات الأولية من خلال التأثير على المسار الجوهري لموت الخلايا المبرمج. يُظهر التحليل الكيميائي المناعي لأقسام الأنسجة السرطانية البشرية التي تم جمعها من أربعة أعضاء مختلفة أن مستويات A2NTD وعدد العدلات تزداد في السرطان مقارنة بالأنسجة الطبيعية. كانت هناك زيادات كبيرة في عدد العدلات في كل من الأورام المتباينة بشكل ضعيف ومتوسط. بالإضافة إلى ذلك، هناك علاقة إيجابية بين عدد العدلات والتعبير a2NTD. تظهر العدلات البشرية المعالجة بـ a2NTD المؤتلف تأخرًا كبيرًا في الاستماتة، وكان هذا البقاء المطول يعتمد على تنشيط NF-κB وتوليد ROS. كان تحريض تعبير البروتين المضاد للجهاز الهضمي (Bcl‐xL و Bcl‐ 2A1) وانخفاض التعبير عن البروتينات المسببة للجهاز الهضمي (Bax، Apaf ‐1، caspase‐ 3، caspase‐6، و caspase‐7) سمة مميزة لهذه العدلات المعالجة. الإفراز الذاتي لسيتوكينات البقاء على قيد الحياة من TNF‐α و IL‐8 بواسطة العدلات المعالجة يطيل من بقائهم على قيد الحياة. تسلط النتائج التي توصلنا إليها الضوء على الدور المهم لـ a2V المرتبط بالسرطان في تنظيم المناعة الفطرية الأولية، وتحديد a2V كهدف مهم محتمل لعلاج السرطان.

Translated Description (French)

Les tumeurs et les neutrophiles subissent une interaction inattendue, dans laquelle les produits libérés par les cellules tumorales interagissent pour soutenir les neutrophiles qui, à leur tour, soutiennent la croissance du cancer, l'angiogenèse et les métastases. Une protéine clé qui est fortement exprimée par les cellules cancéreuses dans les tumeurs est l'isoforme a2 V‐ATPase (a2V). Un peptide de a2V (a2NTD) est sécrété spécifiquement par les cellules cancéreuses, mais pas les cellules normales, dans le microenvironnement tumoral. Ce peptide reprogramme les neutrophiles pour favoriser l'angiogenèse, l'invasivité des cellules cancéreuses et le recrutement des neutrophiles. Ici, nous fournissons des preuves que l'a2Vassocié au cancer régule la durée de vie des neutrophiles protumorigènes en influençant la voie intrinsèque de l'apoptose. L'analyse immunohistochimique de coupes de tissus cancéreux humains prélevées sur quatre organes différents montre que les niveaux de a2NTD et le nombre de neutrophiles sont augmentés dans le cancer par rapport aux tissus normaux. Des augmentations significatives du nombre de neutrophiles étaient présentes dans les tumeurs faiblement et modérément différenciées. De plus, il existe une corrélation positive entre le nombre de neutrophiles et l'expression de a2NTD. Les neutrophiles humains traités par a2NTD recombinant présentent une apoptose significativement retardée, et une telle survie prolongée dépendait de l'activation de NF‐κB et de la génération de ROS. L'induction de l'expression des protéines antiapoptotiques (Bcl‐xL et Bcl‐2A1) et la diminution de l'expression des protéines proapoptotiques (Bax, Apaf‐1, caspase‐ 3, caspase‐6 et caspase‐7) étaient une caractéristique de ces neutrophiles traités. La sécrétion autocrine de cytokines prosurvivantes du TNF‐α et de l'IL‐8 par les neutrophiles traités prolonge leur survie. Nos résultats soulignent le rôle important de l'a2V associé au cancer dans la régulation de l'immunité innée protumorigène, identifiant l'a2V comme une cible potentielle importante pour le traitement du cancer.

Translated Description (Spanish)

Los tumores y los neutrófilos experimentan una interacción inesperada, en la que los productos liberados por las células tumorales interactúan para apoyar a los neutrófilos que a su vez apoyan el crecimiento del cáncer, la angiogénesis y la metástasis. Una proteína clave que es altamente expresada por las células cancerosas en los tumores es la isoforma a2 V-ATPasa (a2V). Un péptido de a2V (a2NTD) es secretado específicamente por las células cancerosas, pero no por las células normales, en el microambiente tumoral. Este péptido reprograma los neutrófilos para promover la angiogénesis, la invasividad de las células cancerosas y el reclutamiento de neutrófilos. Aquí, proporcionamos evidencia de que el a2V asociado al cáncer regula la vida útil de los neutrófilos protumorigénicos al influir en la vía intrínseca de la apoptosis. El análisis inmunohistoquímico de secciones de tejido canceroso humano recogidas de cuatro órganos diferentes muestra que los niveles de a2NTD y los recuentos de neutrófilos aumentan en el cáncer en comparación con los tejidos normales. Hubo aumentos significativos en los recuentos de neutrófilos en los tumores poco y moderadamente diferenciados. Además, existe una correlación positiva entre el número de neutrófilos y la expresión de a2NTD. Los neutrófilos humanos tratados con a2NTD recombinante muestran una apoptosis significativamente retrasada, y dicha supervivencia prolongada dependía de la activación de NF κB y la generación de ero. La inducción de la expresión de proteínas antiapoptóticas (Bcl‐xL y Bcl‐2A1) y la disminución de la expresión de proteínas proapoptóticas (BAX, Apaf‐1, caspasa‐ 3, caspasa‐6 y caspasa‐7) fueron un sello distintivo de estos neutrófilos tratados. La secreción autocrina de citoquinas prosupervivencia deTNF-α e IL-8 por los neutrófilos tratados prolonga su supervivencia. Nuestros hallazgos destacan el importante papel de la a2V asociada al cáncer en la regulación de la inmunidad innata protumorigénica, identificando a2V como un posible objetivo importante para la terapia contra el cáncer.

Files

1878-0261.12630.pdf

Files (16.0 kB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:5a7fc69f313ea1a117d5997ee9243409
16.0 kB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
يؤدي إنزيم V - ATPase المرتبط بالسرطان إلى موت الخلايا المبرمج المتأخر للعدلات الأولية
Translated title (French)
La V‐ATPase associée au cancer induit une apoptose retardée des neutrophiles protumorigènes
Translated title (Spanish)
LaV-ATPasaasociada al cáncer induce la apoptosis retardada de los neutrófilos protumorigénicos

Identifiers

Other
https://openalex.org/W2999606100
DOI
10.1002/1878-0261.12630

Is supplement to
https://openalex.org/W4213439341 (Other)
https://openalex.org/W3152246802 (Other)
https://openalex.org/W31401667 (Other)
https://openalex.org/W3006386809 (Other)
https://openalex.org/W2561802298 (Other)
https://openalex.org/W2384087372 (Other)
https://openalex.org/W2127463799 (Other)
https://openalex.org/W2123707479 (Other)
https://openalex.org/W2075734225 (Other)
https://openalex.org/W2042474810 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
Egypt

References

  • https://openalex.org/W1107917109
  • https://openalex.org/W1520761649
  • https://openalex.org/W1808206785
  • https://openalex.org/W1865575659
  • https://openalex.org/W1868478050
  • https://openalex.org/W1946484628
  • https://openalex.org/W1968521893
  • https://openalex.org/W1973628719
  • https://openalex.org/W1978346387
  • https://openalex.org/W1981028832
  • https://openalex.org/W1989428846
  • https://openalex.org/W1996180957
  • https://openalex.org/W1998734250
  • https://openalex.org/W2001459584
  • https://openalex.org/W2002157461
  • https://openalex.org/W2020199574
  • https://openalex.org/W2027042060
  • https://openalex.org/W2028162470
  • https://openalex.org/W2031382215
  • https://openalex.org/W2046318179
  • https://openalex.org/W2069544210
  • https://openalex.org/W2073821065
  • https://openalex.org/W2081003674
  • https://openalex.org/W2081145901
  • https://openalex.org/W2086318131
  • https://openalex.org/W2086667809
  • https://openalex.org/W2094942223
  • https://openalex.org/W2095556033
  • https://openalex.org/W2100763293
  • https://openalex.org/W2111960266
  • https://openalex.org/W2112909901
  • https://openalex.org/W2115732428
  • https://openalex.org/W2116172091
  • https://openalex.org/W2123105952
  • https://openalex.org/W2127634478
  • https://openalex.org/W2131793189
  • https://openalex.org/W2134887638
  • https://openalex.org/W2135684427
  • https://openalex.org/W2143108459
  • https://openalex.org/W2144032514
  • https://openalex.org/W2151053811
  • https://openalex.org/W2155360682
  • https://openalex.org/W2158113173
  • https://openalex.org/W2161091841
  • https://openalex.org/W2167279371
  • https://openalex.org/W2175250120
  • https://openalex.org/W2211944491
  • https://openalex.org/W2220756562
  • https://openalex.org/W2254720258
  • https://openalex.org/W2266683146
  • https://openalex.org/W2411767313
  • https://openalex.org/W2438646899
  • https://openalex.org/W2460231920
  • https://openalex.org/W2463688823
  • https://openalex.org/W2465929875
  • https://openalex.org/W2507880739
  • https://openalex.org/W2510363157
  • https://openalex.org/W2552388820
  • https://openalex.org/W2564088321
  • https://openalex.org/W2612260650
  • https://openalex.org/W2735527928
  • https://openalex.org/W2741304577
  • https://openalex.org/W2770338041
  • https://openalex.org/W2782485041
  • https://openalex.org/W2789878273
  • https://openalex.org/W2808804895
  • https://openalex.org/W287807773
  • https://openalex.org/W2888716586
  • https://openalex.org/W2890887054
  • https://openalex.org/W2896986869
  • https://openalex.org/W2912852672
  • https://openalex.org/W2928305023
  • https://openalex.org/W4241216156