Published August 4, 2022
| Version v1
Publication
Open
In silico genome-scale metabolic modeling and in vitro static time-kill studies of exogenous metabolites alone and with polymyxin B against Klebsiella pneumoniae
Creators
- 1. Taylor's University
- 2. University of Malaya
- 3. International Islamic University Malaysia
- 4. Australian Regenerative Medicine Institute
- 5. Monash University
Description
Multidrug-resistant (MDR) Klebsiella pneumoniae is a top-prioritized Gram-negative pathogen with a high incidence in hospital-acquired infections. Polymyxins have resurged as a last-line therapy to combat Gram-negative "superbugs", including MDR K. pneumoniae . However, the emergence of polymyxin resistance has increasingly been reported over the past decades when used as monotherapy, and thus combination therapy with non-antibiotics (e.g., metabolites) becomes a promising approach owing to the lower risk of resistance development. Genome-scale metabolic models (GSMMs) were constructed to delineate the altered metabolism of New Delhi metallo-β-lactamase- or extended spectrum β-lactamase-producing K. pneumoniae strains upon addition of exogenous metabolites in media. The metabolites that caused significant metabolic perturbations were then selected to examine their adjuvant effects using in vitro static time–kill studies. Metabolic network simulation shows that feeding of 3-phosphoglycerate and ribose 5-phosphate would lead to enhanced central carbon metabolism, ATP demand, and energy consumption, which is converged with metabolic disruptions by polymyxin treatment. Further static time–kill studies demonstrated enhanced antimicrobial killing of 10 mM 3-phosphoglycerate (1.26 and 1.82 log 10 CFU/ml) and 10 mM ribose 5-phosphate (0.53 and 0.91 log 10 CFU/ml) combination with 2 mg/L polymyxin B against K. pneumoniae strains. Overall, exogenous metabolite feeding could possibly improve polymyxin B activity via metabolic modulation and hence offers an attractive approach to enhance polymyxin B efficacy. With the application of GSMM in bridging the metabolic analysis and time–kill assay, biological insights into metabolite feeding can be inferred from comparative analyses of both results. Taken together, a systematic framework has been developed to facilitate the clinical translation of antibiotic-resistant infection management.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
Klebsiella pneumoniae المقاوم للأدوية المتعددة (MDR) هو أحد مسببات الأمراض سلبية الجرام ذات الأولوية القصوى مع ارتفاع معدل الإصابة بالعدوى المكتسبة من المستشفى. عادت البوليميكسينات إلى الظهور كعلاج أخير لمكافحة "الجراثيم الخارقة" سالبة الجرام، بما في ذلك MDR K. pneumoniae . ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ بشكل متزايد عن ظهور مقاومة البوليميكسين على مدى العقود الماضية عند استخدامها كعلاج أحادي، وبالتالي يصبح العلاج المركب مع غير المضادات الحيوية (على سبيل المثال، المستقلبات) نهجًا واعدًا بسبب انخفاض خطر تطور المقاومة. تم بناء نماذج التمثيل الغذائي على نطاق الجينوم (GSMMs) لتحديد عملية التمثيل الغذائي المتغيرة لفلز نيودلهي - بيتا لاكتاماز - أو سلالات K. pneumoniae المنتجة لبيتا لاكتاماز ذات الطيف الممتد عند إضافة المستقلبات الخارجية في الوسائط. ثم تم اختيار المستقلبات التي تسببت في اضطرابات أيضية كبيرة لفحص آثارها المساعدة باستخدام دراسات قتل الوقت الثابتة في المختبر. تُظهر محاكاة الشبكة الأيضية أن تغذية 3 -فوسفوجليسيرات وريبوز 5 -فوسفات من شأنه أن يؤدي إلى تعزيز التمثيل الغذائي المركزي للكربون، والطلب على ATP، واستهلاك الطاقة، والذي يتقارب مع الاضطرابات الأيضية عن طريق العلاج بالبوليميكسين. أظهرت المزيد من دراسات القتل الزمني الثابت تعزيز قتل مضادات الميكروبات من 10 مم 3 -فوسفوجليسيرات (1.26 و 1.82 لوغاريتم 10 CFU/مل) و 10 مم ريبوز 5 -فوسفات (0.53 و 0.91 لوغاريتم 10 CFU/مل) مع 2 ملغ/لتر بوليميكسين ب ضد سلالات K. pneumoniae. بشكل عام، يمكن أن تؤدي التغذية بالأيض الخارجي إلى تحسين نشاط البوليميكسين ب عن طريق التعديل الأيضي، وبالتالي توفر نهجًا جذابًا لتعزيز فعالية البوليميكسين ب. مع تطبيق GSMM في سد التحليل الأيضي ومقايسة قتل الوقت، يمكن الاستدلال على الرؤى البيولوجية في تغذية الأيض من التحليلات المقارنة لكلا النتيجتين. وقد تم وضع إطار منهجي لتسهيل الترجمة السريرية لإدارة العدوى المقاومة للمضادات الحيوية.Translated Description (French)
Klebsiella pneumoniae multirésistante (MDR) est un agent pathogène à Gram négatif hautement prioritaire avec une incidence élevée d'infections nosocomiales. Les polymyxines ont refait leur apparition en tant que traitement de dernière intention pour lutter contre les « superbactéries » à Gram négatif, y compris la bactérie MDR K. pneumoniae . Cependant, l'émergence de la résistance à la polymyxine a été de plus en plus rapportée au cours des dernières décennies lorsqu'elle est utilisée en monothérapie, et donc la thérapie combinée avec des non-antibiotiques (par exemple, des métabolites) devient une approche prometteuse en raison du risque plus faible de développement de la résistance. Des modèles métaboliques à l'échelle du génome (GSMM) ont été construits pour délimiter le métabolisme altéré des souches de K. pneumoniae productrices de métallo-β-lactamase de New Delhi ou de β-lactamase à spectre étendu lors de l'ajout de métabolites exogènes dans les milieux. Les métabolites qui ont provoqué des perturbations métaboliques significatives ont ensuite été sélectionnés pour examiner leurs effets adjuvants à l'aide d'études in vitro de temps mort statique. La simulation du réseau métabolique montre que l'alimentation en 3-phosphoglycérate et en ribose 5-phosphate entraînerait une augmentation du métabolisme central du carbone, de la demande en ATP et de la consommation d'énergie, qui converge avec les perturbations métaboliques par le traitement à la polymyxine. D'autres études d'élimination du temps statique ont démontré une élimination antimicrobienne améliorée de l'association de 10 mM de 3-phosphoglycérate (1,26 et 1,82 log 10 CFU/ml) et de 10 mM de ribose 5-phosphate (0,53 et 0,91 log 10 CFU/ml) avec 2 mg/L de polymyxine B contre les souches de K. pneumoniae. Dans l'ensemble, l'alimentation par métabolites exogènes pourrait éventuellement améliorer l'activité de la polymyxine B via la modulation métabolique et offre donc une approche attrayante pour améliorer l'efficacité de la polymyxine B. Avec l'application du GSMM pour relier l'analyse métabolique et le test chronophage, des informations biologiques sur l'alimentation des métabolites peuvent être déduites des analyses comparatives des deux résultats. Pris ensemble, un cadre systématique a été développé pour faciliter la traduction clinique de la gestion des infections résistantes aux antibiotiques.Translated Description (Spanish)
La Klebsiella pneumoniae multirresistente (MDR) es un patógeno gramnegativo de alta prioridad con una alta incidencia en infecciones adquiridas en el hospital. Las polimixinas han resurgido como una terapia de última línea para combatir las "superbacterias" Gram-negativas, incluida la MDR K. pneumoniae . Sin embargo, la aparición de resistencia a la polimixina se ha informado cada vez más en las últimas décadas cuando se usa como monoterapia y, por lo tanto, la terapia de combinación con no antibióticos (por ejemplo, metabolitos) se convierte en un enfoque prometedor debido al menor riesgo de desarrollo de resistencia. Se construyeron modelos metabólicos a escala genómica (GSMM) para delinear el metabolismo alterado de las cepas de K. pneumoniae productoras de metalo-β-lactamasa o β-lactamasa de espectro extendido de Nueva Delhi tras la adición de metabolitos exógenos en los medios. Los metabolitos que causaron perturbaciones metabólicas significativas se seleccionaron para examinar sus efectos adyuvantes utilizando estudios estáticos in vitro de tiempo-muerte. La simulación de la red metabólica muestra que la alimentación con 3-fosfoglicerato y ribosa 5-fosfato conduciría a un aumento del metabolismo central del carbono, la demanda de ATP y el consumo de energía, que converge con las interrupciones metabólicas por el tratamiento con polimixina. Otros estudios de destrucción por tiempo estático demostraron una mayor destrucción antimicrobiana de 3-fosfoglicerato 10 mM (1,26 y 1,82 log 10 UFC/ml) y ribosa 5-fosfato 10 mM (0,53 y 0,91 log 10 UFC/ml) en combinación con 2 mg/l de polimixina B contra cepas de K. pneumoniae. En general, la alimentación con metabolitos exógenos podría mejorar la actividad de la polimixina B a través de la modulación metabólica y, por lo tanto, ofrece un enfoque atractivo para mejorar la eficacia de la polimixina B. Con la aplicación de GSMM para unir el análisis metabólico y el ensayo de destrucción del tiempo, se pueden inferir conocimientos biológicos sobre la alimentación de metabolitos a partir de los análisis comparativos de ambos resultados. En conjunto, se ha desarrollado un marco sistemático para facilitar la traducción clínica del manejo de infecciones resistentes a los antibióticos.Files
pdf.pdf
Files
(1.4 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:4472af024333f18e6776a10cbe3b48e1
|
1.4 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- في النمذجة الأيضية على نطاق الجينوم السيليكي والدراسات المعملية الساكنة لقتل الوقت للأيضات الخارجية وحدها ومع بوليميكسين ب ضد الكليبسيلا الرئوية
- Translated title (French)
- Modélisation métabolique à l'échelle du génome in silico et études statiques in vitro de métabolites exogènes seuls et avec la polymyxine B contre Klebsiella pneumoniae
- Translated title (Spanish)
- Modelado metabólico a escala de genoma in silico y estudios estáticos in vitro de destrucción temporal de metabolitos exógenos solos y con polimixina B contra Klebsiella pneumoniae
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W4289839540
- DOI
- 10.3389/fphar.2022.880352
References
- https://openalex.org/W1584972843
- https://openalex.org/W1978009694
- https://openalex.org/W1996424451
- https://openalex.org/W2011514820
- https://openalex.org/W2030847176
- https://openalex.org/W2048465561
- https://openalex.org/W2179036997
- https://openalex.org/W2181917526
- https://openalex.org/W2293774405
- https://openalex.org/W2395318188
- https://openalex.org/W2496848599
- https://openalex.org/W2518579334
- https://openalex.org/W2560314810
- https://openalex.org/W2563455121
- https://openalex.org/W2578495584
- https://openalex.org/W2603041155
- https://openalex.org/W2613666205
- https://openalex.org/W2765678962
- https://openalex.org/W2773394873
- https://openalex.org/W2792585663
- https://openalex.org/W2793325503
- https://openalex.org/W2795903858
- https://openalex.org/W2801149479
- https://openalex.org/W2803452992
- https://openalex.org/W2805406164
- https://openalex.org/W2890491826
- https://openalex.org/W2899828593
- https://openalex.org/W2901785129
- https://openalex.org/W2911566892
- https://openalex.org/W2914902188
- https://openalex.org/W2916475656
- https://openalex.org/W2939214719
- https://openalex.org/W2944664266
- https://openalex.org/W2949418748
- https://openalex.org/W2951477331
- https://openalex.org/W2954214838
- https://openalex.org/W2963114821
- https://openalex.org/W2965102474
- https://openalex.org/W2968708152
- https://openalex.org/W2982174749
- https://openalex.org/W2987028578
- https://openalex.org/W2988418404
- https://openalex.org/W3013163145
- https://openalex.org/W3016065047
- https://openalex.org/W3022981546
- https://openalex.org/W3028438231
- https://openalex.org/W3035992225
- https://openalex.org/W3081936009
- https://openalex.org/W3095407766
- https://openalex.org/W3131147063
- https://openalex.org/W3146822688
- https://openalex.org/W3164598334
- https://openalex.org/W3184140040