Published March 20, 2009
| Version v1
Publication
Open
Severe Plasmodium falciparum Malaria Is Associated with Circulating Ultra-Large von Willebrand Multimers and ADAMTS13 Inhibition
Creators
- 1. Trinity College Dublin
- 2. Sanquin
- 3. Blantyre Institute for Community Ophthalmology
- 4. Liverpool School of Tropical Medicine
- 5. Komfo Anokye Teaching Hospital
- 6. University of Sydney
- 7. St. James's Hospital
Description
Plasmodium falciparum infection results in adhesion of infected erythrocytes to blood vessel endothelium, and acute endothelial cell activation, together with sequestration of platelets and leucocytes. We have previously shown that patients with severe infection or fulminant cerebral malaria have significantly increased circulatory levels of the adhesive glycoprotein von Willebrand factor (VWF) and its propeptide, both of which are indices of endothelial cell activation. In this prospective study of patients from Ghana with severe (n = 20) and cerebral (n = 13) P. falciparum malaria, we demonstrate that increased plasma VWF antigen (VWF:Ag) level is associated with disproportionately increased VWF function. VWF collagen binding (VWF:CB) was significantly increased in patients with cerebral malaria and severe malaria (medians 7.6 and 7.0 IU/ml versus 1.9 IU/ml; p<0.005). This increased VWF:CB correlated with the presence of abnormal ultra-large VWF multimers in patient rather than control plasmas. Concomitant with the increase in VWF:Ag and VWF:CB was a significant persistent reduction in the activity of the VWF-specific cleaving protease ADAMTS13 (approximately 55% of normal; p<0.005). Mixing studies were performed using P. falciparum patient plasma and normal pooled plasma, in the presence or absence of exogenous recombinant ADAMTS13. These studies demonstrated that in malarial plasma, ADAMTS13 function was persistently inhibited in a time-dependent manner. Furthermore, this inhibitory effect was not associated with the presence of known inhibitors of ADAMTS13 enzymatic function (interleukin-6, free haemoglobin, factor VIII or thrombospondin-1). These novel findings suggest that severe P. falciparum infection is associated with acute endothelial cell activation, abnormal circulating ULVWF multimers, and a significant reduction in plasma ADAMTS13 function which is mediated at least in part by an unidentified inhibitor.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
تؤدي عدوى المتصورة المنجلية إلى التصاق كريات الدم الحمراء المصابة بالبطانة الوعائية الدموية، وتنشيط الخلايا البطانية الحادة، جنبًا إلى جنب مع عزل الصفائح الدموية والكريات البيض. لقد أظهرنا سابقًا أن المرضى الذين يعانون من عدوى شديدة أو ملاريا دماغية خاطفة قد زادوا بشكل كبير من مستويات الدورة الدموية لعامل البروتين السكري اللاصق فون ويلبراند (VWF) وبروتيده، وكلاهما مؤشرات على تنشيط الخلايا البطانية. في هذه الدراسة الاستباقية للمرضى من غانا الذين يعانون من الملاريا الشديدة (n = 20) والدماغية (n = 13) P. falciparum، نثبت أن زيادة مستوى مستضد البلازما VWF (VWF:Ag) يرتبط بزيادة وظيفة VWF بشكل غير متناسب. زاد ارتباط الكولاجين VWF (VWF:CB) بشكل كبير في المرضى الذين يعانون من الملاريا الدماغية والملاريا الحادة (المتوسط 7.6 و 7.0 وحدة دولية/مل مقابل 1.9 وحدة دولية/مل ؛ p<0.005). ارتبطت هذه الزيادة في VWF:CB بوجود مضاعفات VWF غير طبيعية كبيرة جدًا في المريض بدلاً من التحكم في البلازما. بالتزامن مع الزيادة في VWF:Ag و VWF:CB كان هناك انخفاض مستمر كبير في نشاط بروتياز الشق الخاص بـ VWF ADAMTS13 (حوالي 55 ٪ من المعدل الطبيعي ؛ p<0.005). تم إجراء دراسات الخلط باستخدام بلازما المريض P. falciparum والبلازما المجمعة العادية، في وجود أو عدم وجود ADAMTS13 المؤتلف الخارجي. أظهرت هذه الدراسات أنه في بلازما الملاريا، تم تثبيط وظيفة ADAMTS13 باستمرار بطريقة تعتمد على الوقت. علاوة على ذلك، لم يرتبط هذا التأثير المثبط بوجود مثبطات معروفة للوظيفة الإنزيمية ADAMTS13 (إنترلوكين-6، الهيموغلوبين الحر، العامل الثامن أو الثرومبوسبوندين-1). تشير هذه النتائج الجديدة إلى أن عدوى P. falciparum الحادة ترتبط بتنشيط الخلايا البطانية الحادة، ومضاعفات ULVWF المتداولة غير الطبيعية، وانخفاض كبير في وظيفة ADAMTS13 البلازمية التي يتم التوسط فيها جزئيًا على الأقل بواسطة مثبط غير محدد.Translated Description (French)
L'infection à Plasmodium falciparum entraîne l'adhésion des érythrocytes infectés à l'endothélium des vaisseaux sanguins et l'activation aiguë des cellules endothéliales, ainsi que la séquestration des plaquettes et des leucocytes. Nous avons déjà montré que les patients atteints d'une infection grave ou d'un paludisme cérébral fulminant présentaient une augmentation significative des taux circulatoires du facteur adhésif glycoprotéine von Willebrand (VWF) et de son propeptide, qui sont tous deux des indices d'activation des cellules endothéliales. Dans cette étude prospective portant sur des patients du Ghana atteints de paludisme à P. falciparum sévère (n = 20) et cérébral (n = 13), nous démontrons que l'augmentation DU taux plasmatique d'antigène VWF (VWF :Ag) est associée à une augmentation disproportionnée de la fonction VWF. La liaison au collagène DU FVW (FVW :CB) était significativement augmentée chez les patients atteints de paludisme cérébral et de paludisme sévère (médianes 7,6 et 7,0 UI/ml contre 1,9 UI/ml ; p<0,005). Cette augmentation DU FVW :CB était corrélée à la présence de multimères de FVW ultra-larges anormaux chez le patient plutôt que dans les plasmas témoins. Concomitamment à l'augmentation du VWF :Ag et DU VWF :CB, une réduction persistante significative de l'activité de la protéase de clivage ADAMTS13 spécifique du VWF (environ 55 % de la normale ; p<0,005) a été observée. Les études de mélange ont été réalisées en utilisant le plasma du patient P. falciparum et le plasma normal regroupé, en présence ou en l'absence d'ADAMTS13 recombinants exogènes. Ces études ont démontré que dans le plasma paludéen, la fonction ADAMTS13 était inhibée de manière persistante en fonction du temps. De plus, cet effet inhibiteur n'était pas associé à la présence d'inhibiteurs connus de la fonction enzymatique d'ADAMTS13 (interleukine-6, hémoglobine libre, facteur VIII ou thrombospondine-1). Ces nouveaux résultats suggèrent que l'infection grave à P. falciparum est associée à une activation aiguë des cellules endothéliales, à des multimères ULVWF circulants anormaux et à une réduction significative de la fonction plasmatique ADAMTS13 qui est médiée au moins en partie par un inhibiteur non identifié.Translated Description (Spanish)
La infección por Plasmodium falciparum da como resultado la adhesión de los eritrocitos infectados al endotelio de los vasos sanguíneos y la activación aguda de las células endoteliales, junto con el secuestro de plaquetas y leucocitos. Hemos demostrado previamente que los pacientes con infección grave o malaria cerebral fulminante tienen niveles circulatorios significativamente aumentados de la glicoproteína adhesiva factor de von Willebrand (VWF) y su propéptido, ambos índices de activación de células endoteliales. En este estudio prospectivo de pacientes de Ghana con malaria por P. falciparum grave (n = 20) y cerebral (n = 13), demostramos que el aumento del nivel plasmático de antígeno de VWF (VWF:Ag) se asocia con un aumento desproporcionado de la función de VWF. La unión al colágeno del VWF (VWF:CB) aumentó significativamente en pacientes con malaria cerebral y malaria grave (medianas de 7,6 y 7,0 UI/ml frente a 1,9 UI/ml; p<0,005). Este aumento de VWF:CB se correlacionó con la presencia de multímeros de VWF ultra grandes anormales en los plasmas de los pacientes en lugar de los de control. Concomitante con el aumento de VWF:Ag y VWF:CB hubo una reducción persistente significativa en la actividad de la proteasa de escisión específica de VWF ADAMTS13 (aproximadamente el 55% de lo normal; p<0,005). Los estudios de mezcla se realizaron utilizando plasma de pacientes con P. falciparum y plasma agrupado normal, en presencia o ausencia de ADAMTS13 recombinante exógeno. Estos estudios demostraron que en el plasma de la malaria, la función de ADAMTS13 se inhibió persistentemente de una manera dependiente del tiempo. Además, este efecto inhibidor no se asoció con la presencia de inhibidores conocidos de la función enzimática de ADAMTS13 (interleucina-6, hemoglobina libre, factor VIII o trombospondina-1). Estos nuevos hallazgos sugieren que la infección grave por P. falciparum está asociada con la activación aguda de células endoteliales, multímeros de ULVWF circulantes anormales y una reducción significativa en la función de ADAMTS13 en plasma que está mediada, al menos en parte, por un inhibidor no identificado.Files
journal.ppat.1000349&type=printable.pdf
Files
(349.3 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:94aff5fc13ac1688ddc23ac81ff4a89a
|
349.3 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- ترتبط المتصورة المنجلية الشديدة بالملاريا المنتشرة ذات الحجم الكبير جدًا في فون ويلبراند مالتيمرز وتثبيط ADAMTS13
- Translated title (French)
- Le paludisme grave à Plasmodium falciparum est associé aux multimères de von Willebrand ultra-larges circulants et à l'inhibition de l'ADAMTS13
- Translated title (Spanish)
- La malaria grave por Plasmodium falciparum se asocia con multímeros de von Willebrand ultragrandes circulantes e inhibición de ADAMTS13
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2120728320
- DOI
- 10.1371/journal.ppat.1000349
References
- https://openalex.org/W112703748
- https://openalex.org/W1504674459
- https://openalex.org/W1928894857
- https://openalex.org/W1968614106
- https://openalex.org/W1970168588
- https://openalex.org/W1972675143
- https://openalex.org/W1974175370
- https://openalex.org/W1976085565
- https://openalex.org/W1995971365
- https://openalex.org/W1998738131
- https://openalex.org/W2001698428
- https://openalex.org/W2025928231
- https://openalex.org/W2032134839
- https://openalex.org/W2041287986
- https://openalex.org/W2044505929
- https://openalex.org/W2045232268
- https://openalex.org/W2045969435
- https://openalex.org/W2052418612
- https://openalex.org/W2054657407
- https://openalex.org/W2061076384
- https://openalex.org/W2067666104
- https://openalex.org/W2073744746
- https://openalex.org/W2077403724
- https://openalex.org/W2081382831
- https://openalex.org/W2093330684
- https://openalex.org/W2114604545
- https://openalex.org/W2118520686
- https://openalex.org/W2121279245
- https://openalex.org/W2121859722
- https://openalex.org/W2125670243
- https://openalex.org/W2134164686
- https://openalex.org/W2146384437
- https://openalex.org/W2148624878
- https://openalex.org/W2150027863
- https://openalex.org/W2150525984
- https://openalex.org/W2151243449
- https://openalex.org/W2156473494
- https://openalex.org/W2175263209
- https://openalex.org/W2313344452
- https://openalex.org/W2323870293
- https://openalex.org/W2408854760
- https://openalex.org/W39201003