Published September 10, 2020
| Version v1
Publication
Open
<i>In vivo</i> anti‐V‐ATPase antibody treatment delays ovarian tumor growth by increasing antitumor immune responses
Creators
- 1. Rosalind Franklin University of Medicine and Science
- 2. Cairo University
- 3. University of Illinois at Chicago
- 4. Advocate Lutheran General Hospital
Description
Tumor acidity is the key metabolic feature promoting cancer progression and is modulated by pH regulators on a cancer cell's surface that pump out excess protons/lactic acid for cancer cell survival. Neutralizing tumor acidity improves the therapeutic efficacy of current treatments including immunotherapies. Vacuolar‐ATPase (V‐ATPase) proton pumps encompass unique plasma membrane‐associated subunit isoforms, making this molecule an important target for anticancer therapy. Here, we examined the in vivo therapeutic efficacy of an antibody (a2v‐mAB) targeting specific V‐ATPase‐'V0a2' surface isoform in controlling ovarian tumor growth. In vitro a2v‐mAb treatment inhibited the proton pump activity in ovarian cancer (OVCA) cells. In vivo intraperitoneal a2v‐mAb treatment drastically delayed ovarian tumor growth with no measurable in vivo toxicity in a transplant tumor model. To explore the possible mechanism causing delayed tumor growth, histochemical analysis of the a2v‐mAb‐treated tumor tissues displayed high immune cell infiltration (M1‐macrophages, neutrophils, CD103 + cells, and NK cells) and an enhanced antitumor response (iNOS, IFN‐y, IL‐1α) compared to control. There was marked decrease in CA‐125‐positive cancer cells and an enhanced active caspase‐3 expression in a2v‐mAb‐treated tumors. RNA‐seq analysis of a2v‐mAb tumor tissues further revealed upregulation of apoptosis‐related and toll‐like receptor pathway‐related genes. Indirect coculture of a2v‐mAb‐treated OVCA cells with human PBMCs in an unbuffered medium led to an enhanced gene expression of antitumor molecules IFN‐y, IL‐17, and IL‐12‐A in PBMCs, further validating the in vivo antitumor responses. In conclusion, V‐ATPase inhibition using a monoclonal antibody directed against the V0a2 isoform increases antitumor immune responses and could therefore constitute an effective treatment strategy in OVCA.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
حموضة الورم هي السمة الأيضية الرئيسية التي تعزز تطور السرطان ويتم تعديلها بواسطة منظمات الأس الهيدروجيني على سطح الخلية السرطانية التي تضخ البروتونات الزائدة/حمض اللبنيك لبقاء الخلية السرطانية. تحييد حموضة الورم يحسن الفعالية العلاجية للعلاجات الحالية بما في ذلك العلاجات المناعية. تشمل مضخات البروتون الفراغية (V-ATPase) أشكالًا متماثلة فريدة من نوعها للوحدة الفرعية المرتبطة بغشاء البلازما، مما يجعل هذا الجزيء هدفًا مهمًا للعلاج المضاد للسرطان. هنا، قمنا بفحص الفعالية العلاجية في الجسم الحي للجسم المضاد (a2v ‐ mAB) الذي يستهدف نوع معين من V-ATPase‐'V0a2' سطح متساوي الشكل في السيطرة على نمو ورم المبيض. أدى العلاج في المختبر بـ a2v ‐mAb إلى تثبيط نشاط مضخة البروتون في خلايا سرطان المبيض (OVCA). في الجسم الحي داخل الصفاقA2V- MAB العلاج تأخر بشكل كبير نمو ورم المبيض مع عدم وجود سمية قابلة للقياس في الجسم الحي في نموذج ورم الزرع. لاستكشاف الآلية المحتملة التي تسبب تأخر نمو الورم، أظهر التحليل الكيميائي النسيجي لأنسجة الورم المعالجة بـ a2v -mAb ارتشاحًا عاليًا للخلايا المناعية (الخلايا الضامة M1، العدلات، خلايا CD103 +، والخلايا القاتلة الطبيعية) واستجابة معززة مضادة للأورام (iNOS، IFN-y، IL- 1α) مقارنةً بالسيطرة. كان هناك انخفاض ملحوظ في الخلايا السرطانية إيجابية CA -125 وتعبير كاسباز نشط محسن ‐3 في الأورام المعالجة بـ a2v‐mAb. كشف تحليل الحمض النووي الريبوزي المتسلسل لأنسجة الورم A2V - MAB عن زيادة تنظيم الجينات المرتبطة بمسار المستقبلات المرتبطة بالموت المبرمج والمشابهة للحصيلة. أدت الزراعة المشتركة غير المباشرة لخلايا OVCAالمعالجة بـ a2v - mAb مع PBMCs البشرية في وسط غير مخزن مؤقت إلى تعبير جيني محسن لجزيئات مضادة للأورام IFN-y و IL -17 و IL -12-A في PBMCs، مما زاد من التحقق من صحة الاستجابات المضادة للأورام في الجسم الحي. في الختام، فإن تثبيط V-ATPase باستخدام جسم مضاد أحادي النسيلة موجه ضد الشكل المتساوي V0a2 يزيد من الاستجابات المناعية المضادة للورم وبالتالي يمكن أن يشكل استراتيجية علاج فعالة في OVCA.Translated Description (French)
L'acidité tumorale est la caractéristique métabolique clé favorisant la progression du cancer et est modulée par des régulateurs de pH à la surface d'une cellule cancéreuse qui pompent l'excès de protons/acide lactique pour la survie des cellules cancéreuses. La neutralisation de l'acidité tumorale améliore l'efficacité thérapeutique des traitements actuels, y compris les immunothérapies. Les pompes à protons Vacuolar‐ATPase (V‐ATPase) englobent des isoformes de sous-unités uniques associées à la membrane plasmique, ce qui fait de cette molécule une cible importante pour le traitement anticancéreux. Ici, nous avons examiné l'efficacité thérapeutique in vivo d'un anticorps (a2v ‐mAB) ciblant l'isoforme de surface spécifique de la V‐ATPase‐« V0a2 » dans le contrôle de la croissance tumorale ovarienne. Le traitement in vitro par a2v ‐mAb a inhibé l'activité de la pompe à protons dans les cellules cancéreuses de l'ovaire (OVCA). Le traitement par a2v ‐mAb intrapéritonéal in vivo a considérablement retardé la croissance de la tumeur ovarienne sans toxicité mesurable in vivo dans un modèle de tumeur transplantée. Pour explorer le mécanisme possible provoquant une croissance tumorale retardée, l'analyse histochimique des tissus tumoraux traités par a2v ‐mAb‐ a montré une infiltration élevée des cellules immunitaires (macrophages M1‐, neutrophiles, cellules CD103 + et cellules NK) et une réponse antitumorale améliorée (iNOS, IFN‐y, IL‐1α) par rapport au contrôle. Il y avait une diminution marquée des cellules cancéreuses CA‐125‐positives et une augmentation de l'expression de la caspase‐3 active dans les tumeurs traitées par a2v ‐mAb‐. L'analyse de l'ARN‐seq des tissus tumoraux a2v ‐mAb a en outre révélé une régulation à la hausse des gènes liés à l'apoptose et à la voiedes récepteurs de type péage. La coculture indirecte de cellules OVCA traitées par a2v ‐mAb avec des PBMC humaines dans un milieu non tamponné a conduit à une expression génique améliorée des molécules antitumorales IFN‐y, IL‐17 et IL‐12‐A dans les PBMC, validant davantage les réponses antitumorales in vivo. En conclusion, l'inhibition de la V-ATPase à l'aide d'un anticorps monoclonal dirigé contre l'isoforme V0a2 augmente les réponses immunitaires antitumorales et pourrait donc constituer une stratégie de traitement efficace dans l'OVCA.Translated Description (Spanish)
La acidez tumoral es la característica metabólica clave que promueve la progresión del cáncer y está modulada por reguladores de pH en la superficie de una célula cancerosa que bombean el exceso de protones/ácido láctico para la supervivencia de las células cancerosas. La neutralización de la acidez tumoral mejora la eficacia terapéutica de los tratamientos actuales, incluidas las inmunoterapias. Las bombas deprotones de Vacuolar-ATPasa (V-ATPasa) abarcan isoformas únicas de subunidades asociadas a la membrana plasmática, lo que convierte a esta molécula en un objetivo importante para la terapia contra el cáncer. Aquí, examinamos la eficacia terapéutica in vivo de un anticuerpo (a2v ‐mAB) dirigido a la isoforma de superficie V‐ATPasa‐'V0a2' específica para controlar el crecimiento del tumor ovárico. El tratamiento in vitro con mAb a2v inhibió la actividad de la bomba de protones en células de cáncer de ovario (OVCA). El tratamiento intraperitoneal in vivo con mAb a2v retrasó drásticamente el crecimiento del tumor de ovario sin toxicidad in vivo medible en un modelo de tumor de trasplante. Para explorar el posible mecanismo que causa el retraso en el crecimiento tumoral, el análisis histoquímico de los tejidos tumorales tratados con mAb a2v mostró una alta infiltración de células inmunitarias (macrófagos M1, neutrófilos, células CD103 + y células NK) y una respuesta antitumoral mejorada (iNOS, IFN-y, IL-1α) en comparación con el control. Hubo una marcada disminución en las células cancerosas positivas para CA-125 y una mayor expresión activa decaspasa-3 en los tumores tratados con a2v-mAb. El análisis de la secuencia de ARN de los tejidos tumorales de mAb a2v reveló además la regulación positiva de los genes relacionadoscon la apoptosis y la vía del receptor de tipo toll. El cocultivo indirectode células OVCA tratadas con mAb a2v con PBMC humanas en un medio no tamponado condujo a una mayor expresión génica de moléculas antitumorales IFN-y, IL-17 e IL-12-A en PBMC, validando aún más las respuestas antitumorales in vivo. En conclusión, la inhibición de la V-ATPasa utilizando un anticuerpo monoclonal dirigido contra la isoforma V0a2 aumenta las respuestas inmunitarias antitumorales y, por lo tanto, podría constituir una estrategia de tratamiento eficaz en OVCA.Files
1878-0261.12782.pdf
Files
(16.0 kB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:118a516de40a344a9ccfd90275b8532e
|
16.0 kB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- يؤخر علاج الأجسام المضادة<i> في الجسم الحي</i> المضاد لـ V-ATPase نمو ورم المبيض عن طريق زيادة الاستجابات المناعية المضادة للأورام
- Translated title (French)
- Le traitement<i> in vivo</i> par anticorps anti‐V‐ATPase retarde la croissance de la tumeur ovarienne en augmentant les réponses immunitaires antitumorales
- Translated title (Spanish)
- <i>El tratamiento con anticuerpos antiV-ATPasa in vivo</i> retrasa el crecimiento del tumor de ovario al aumentar las respuestas inmunitarias antitumorales
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W3049506853
- DOI
- 10.1002/1878-0261.12782
References
- https://openalex.org/W1636849021
- https://openalex.org/W1761071577
- https://openalex.org/W1819905759
- https://openalex.org/W1865575659
- https://openalex.org/W1966869581
- https://openalex.org/W1979978699
- https://openalex.org/W1982857562
- https://openalex.org/W1992325878
- https://openalex.org/W1995943575
- https://openalex.org/W2003593390
- https://openalex.org/W2006594979
- https://openalex.org/W2010897615
- https://openalex.org/W2012459959
- https://openalex.org/W2026318599
- https://openalex.org/W2030677245
- https://openalex.org/W2042347911
- https://openalex.org/W2049253717
- https://openalex.org/W2059799711
- https://openalex.org/W2063497807
- https://openalex.org/W2067632426
- https://openalex.org/W2082554712
- https://openalex.org/W2082662845
- https://openalex.org/W2093424661
- https://openalex.org/W2100763293
- https://openalex.org/W2104824311
- https://openalex.org/W2115749410
- https://openalex.org/W2122624385
- https://openalex.org/W2128414062
- https://openalex.org/W2128723829
- https://openalex.org/W2135613197
- https://openalex.org/W2137074525
- https://openalex.org/W2137119270
- https://openalex.org/W2144701578
- https://openalex.org/W2145502867
- https://openalex.org/W2149078229
- https://openalex.org/W2152525014
- https://openalex.org/W2175250120
- https://openalex.org/W2254720258
- https://openalex.org/W2291579888
- https://openalex.org/W2296584194
- https://openalex.org/W2465929875
- https://openalex.org/W2571316371
- https://openalex.org/W2588581252
- https://openalex.org/W2590417095
- https://openalex.org/W2592912788
- https://openalex.org/W2728216690
- https://openalex.org/W2767986423
- https://openalex.org/W2775469584
- https://openalex.org/W2780534461
- https://openalex.org/W2789684269
- https://openalex.org/W2796022005
- https://openalex.org/W2801309958
- https://openalex.org/W2808486935
- https://openalex.org/W287807773
- https://openalex.org/W2884366738
- https://openalex.org/W2889646458
- https://openalex.org/W2912748362
- https://openalex.org/W2950446512
- https://openalex.org/W2967833499
- https://openalex.org/W87977805