Published November 18, 2021 | Version v1
Publication Open

Anti-Tumor Effect of Apatinib and Relevant Mechanisms in Liposarcoma

Creators

  • 1. Peking University
  • 2. Peking University Cancer Hospital

Description

Primary retroperitoneal liposarcomas (RLPSs) are rare heterogeneous tumors for which there are few effective therapies. Certain anti-angiogenic tyrosine kinase inhibitors have demonstrated efficacy against various solid tumors. The aims of this study were to investigate the effect of Apatinib against retroperitoneal liposarcoma cells and its underlying mechanism and to explore the anti-tumor efficacy of a combination of Apatinib and Epirubicin.CD34 immunohistochemical staining was used to measure microvessel density (MVD) in 89 retroperitoneal liposarcoma tissues. We used CCK-8 cell proliferation, clone formation, Transwell migration, invasion assays and flow cytometry to evaluate the effects of Apatinib alone and the combination of Apatinib and Epirubicin on liposarcoma cells. High-throughput RNA sequencing and western-blotting was used to identify key differentially expressed genes (DEGs) in SW872 cell line after application of Apatinib. Murine patient-derived tumor xenograft (PDX) was established to assess the efficacy and safety of Apatinib monotherapy and the combination of Apatinib and Epirubicin in RLPS.The microvessel density (MVD) varied widely among retroperitoneal liposarcoma tissues. Compared with the low-MVD group, the high-MVD group had poorer overall survival. Apatinib inhibited the liposarcoma cell proliferation, invasion and migration, increased the proportion of apoptosis, and induced G1 phase arrest. In addition, the combination of Apatinib and Epirubicin enhanced the foregoing inhibitory effects. High-throughput RNA sequencing showed that Apatinib downregulated the expression of TYMS and RRM2. Western blotting verified that Apatinib downregulated the TYMS/STAT3/PD-L1 pathway and inhibited liposarcoma proliferation by suppressing the RRM2/PI3K/AKT/mTOR pathway. In the murine PDX model of retroperitoneal liposarcoma, Apatinib and its combination with Epirubicin significantly inhibited microvessel formation and repressed tumor growth safely and effectively.Apatinib and its combination with Epirubicin showed strong efficacy against liposarcoma both in vitro and in vivo. Apatinib might inhibit liposarcoma cell proliferation through the RRM2/PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and downregulate PD-L1 via the TYMS/STAT3 signaling pathway.

⚠️ This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%

Translated Description (Arabic)

الساركوما الشحمية الأولية خلف الصفاق (RLPSs) هي أورام غير متجانسة نادرة لا يوجد لها سوى عدد قليل من العلاجات الفعالة. أثبتت بعض مثبطات التيروزين كيناز المضادة للأوعية الدموية فعاليتها ضد الأورام الصلبة المختلفة. كانت أهداف هذه الدراسة هي التحقيق في تأثير أباتينيب ضد خلايا الساركوما الشحمية خلف الصفاق وآليتها الأساسية واستكشاف الفعالية المضادة للورم لمزيج من أباتينيب وإبيروبيسين. تم استخدام التلوين الكيميائي المناعي CD34 لقياس كثافة الأوعية الدقيقة (MVD) في 89 من أنسجة الساركوما الشحمية خلف الصفاق. استخدمنا تكاثر خلايا CCK -8، وتكوين الاستنساخ، وهجرة Transwell، ومقايسات الغزو وقياس التدفق الخلوي لتقييم آثار أباتينيب وحده ومزيج أباتينيب وإبيروبيسين على خلايا الساركوما الشحمية. تم استخدام تسلسل الحمض النووي الريبي عالي الإنتاجية والتخطيطات الغربية لتحديد الجينات الرئيسية المعبر عنها بشكل تفاضلي (DEGs) في خط خلية SW872 بعد تطبيق أباتينيب. تم إنشاء الطعم الأجنبي للورم المشتق من المريض (PDX) لتقييم فعالية وسلامة العلاج الأباتيني الأحادي ومزيج أباتينيب وإبيروبيسين في RLPS. اختلفت كثافة الأوعية الدقيقة (MVD) على نطاق واسع بين أنسجة الساركوما الشحمية خلف الصفاق. وبالمقارنة مع مجموعة الأمراض القلبية الوعائية المنخفضة، فإن مجموعة الأمراض القلبية الوعائية المرتفعة كان بقاءها العام أقل. منع أباتينيب تكاثر خلايا الساركوما الشحمية وغزوها وهجرتها، وزاد من نسبة موت الخلايا المبرمج، وتسبب في توقف المرحلة G1. بالإضافة إلى ذلك، عزز مزيج أباتينيب وإبيروبيسين التأثيرات المثبطة السابقة. أظهر تسلسل الحمض النووي الريبي عالي الإنتاجية أن أباتينيب قلل من التعبير عن TYMS و RRM2. تحقق النشاف الغربي من أن أباتينيب قلل من تنظيم مسار TYMS/STAT3/PD - L1 ومنع تكاثر الساركوما الشحمية عن طريق قمع مسار RRM2/PI3K/AKT/mTOR. في نموذج PDX الفأري للساركوما الشحمية خلف الصفاق، أباتينيب ومزجه مع الإبيروبيسين يثبطان بشكل كبير تكوين الأوعية الدقيقة ويثبطان نمو الورم بأمان وفعالية. أظهر الأباتينيب ومزجه مع الإبيروبيسين فعالية قوية ضد الساركوما الشحمية في المختبر وفي الجسم الحي. قد يمنع أباتينيب تكاثر خلايا الساركوما الشحمية من خلال مسار إشارات RRM2/PI3K/AKT/mTOR ويقلل من تنظيم PD - L1 عبر مسار إشارات TYMS/STAT3.

Translated Description (French)

Les liposarcomes rétropéritonéaux primaires (LPR) sont des tumeurs hétérogènes rares pour lesquelles il existe peu de traitements efficaces. Certains inhibiteurs de la tyrosine kinase anti-angiogéniques ont démontré leur efficacité contre diverses tumeurs solides. Les objectifs de cette étude étaient d'étudier l'effet de l'apatinib sur les cellules de liposarcome rétropéritonéal et son mécanisme sous-jacent et d'explorer l'efficacité antitumorale d'une combinaison d'apatinib et d'épirubicine. La coloration immunohistochimique CD34 a été utilisée pour mesurer la densité des microvaisseaux (MVD) dans 89 tissus de liposarcome rétropéritonéal. Nous avons utilisé la prolifération cellulaire CCK-8, la formation de clones, la migration Transwell, les tests d'invasion et la cytométrie de flux pour évaluer les effets de l'apatinib seul et de la combinaison de l'apatinib et de l'épirubicine sur les cellules de liposarcome. Le séquençage de l'ARN à haut débit et le Western-blot ont été utilisés pour identifier les gènes clés exprimés de manière différentielle (DEG) dans la lignée cellulaire SW872 après application d'Apatinib. La xénogreffe tumorale (PDX) dérivée d'un patient murin a été établie pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de l'apatinib en monothérapie et de l'association de l'apatinib et de l'épirubicine dans la RLPS. La densité des microvaisseaux (MVD) variait considérablement parmi les tissus de liposarcome rétropéritonéal. Par rapport au groupe à faible MVD, le groupe à haut MVD avait une survie globale plus faible. L'apatinib a inhibé la prolifération, l'invasion et la migration des cellules du liposarcome, augmenté la proportion d'apoptose et induit un arrêt de phase G1. De plus, l'association de l'apatinib et de l'épirubicine a renforcé les effets inhibiteurs susmentionnés. Le séquençage de l'ARN à haut débit a montré que l'apatinib régulait à la baisse l'expression de TYMS et de RRM2. Le Western blot a vérifié que l'apatinib diminuait la voie TYMS/STAT3/PD-L1 et inhibait la prolifération des liposarcomes en supprimant la voie RRM2/PI3K/AKT/mTOR. Dans le modèle PDX murin du liposarcome rétropéritonéal, l'apatinib et son association avec l'épirubicine ont inhibé de manière significative la formation de microvaisseaux et réprimé la croissance tumorale de manière sûre et efficace. L'apatinib et son association avec l'épirubicine ont montré une forte efficacité contre le liposarcome à la fois in vitro et in vivo. L'apatinib pourrait inhiber la prolifération des cellules du liposarcome par la voie de signalisation RRM2/PI3K/AKT/mTOR et réguler à la baisse PD-L1 par la voie de signalisation TYMS/STAT3.

Translated Description (Spanish)

Los liposarcomas retroperitoneales primarios (RLPS) son tumores heterogéneos raros para los que existen pocas terapias eficaces. Ciertos inhibidores antiangiogénicos de la tirosina quinasa han demostrado eficacia contra varios tumores sólidos. Los objetivos de este estudio fueron investigar el efecto de Apatinib contra las células de liposarcoma retroperitoneal y su mecanismo subyacente y explorar la eficacia antitumoral de una combinación de Apatinib y Epirubicina. Se utilizó la tinción inmunohistoquímica CD34 para medir la densidad de microvasos (MVD) en 89 tejidos de liposarcoma retroperitoneal. Utilizamos la proliferación de células CCK-8, la formación de clones, la migración de Transwell, los ensayos de invasión y la citometría de flujo para evaluar los efectos de Apatinib solo y la combinación de Apatinib y Epirubicina en células de liposarcoma. Se utilizó la secuenciación de ARN de alto rendimiento y la transferencia Western para identificar genes clave expresados diferencialmente (DEG) en la línea celular SW872 después de la aplicación de Apatinib. El xenoinjerto de tumor derivado de paciente murino (PDX) se estableció para evaluar la eficacia y seguridad de la monoterapia con Apatinib y la combinación de Apatinib y Epirubicina en RLPS. La densidad de microvasos (MVD) varió ampliamente entre los tejidos de liposarcoma retroperitoneal. En comparación con el grupo con MVD bajo, el grupo con MVD alto tuvo una supervivencia general más pobre. Apatinib inhibió la proliferación, invasión y migración de células de liposarcoma, aumentó la proporción de apoptosis e indujo la detención de la fase G1. Además, la combinación de Apatinib y Epirubicina mejoró los efectos inhibidores anteriores. La secuenciación de ARN de alto rendimiento mostró que Apatinib regulaba a la baja la expresión de TYMS y RRM2. La transferencia Western verificó que Apatinib regulaba a la baja la vía TYMS/STAT3/PD-L1 e inhibía la proliferación del liposarcoma mediante la supresión de la vía RRM2/PI3K/AKT/mTOR. En el modelo PDX murino de liposarcoma retroperitoneal, Apatinib y su combinación con epirrubicina inhibieron significativamente la formación de microvasos y reprimieron el crecimiento tumoral de forma segura y eficaz. Apatinib y su combinación con epirrubicina mostraron una fuerte eficacia contra el liposarcoma tanto in vitro como in vivo. Apatinib podría inhibir la proliferación de células de liposarcoma a través de la vía de señalización RRM2/PI3K/AKT/mTOR y regular a la baja PD-L1 a través de la vía de señalización TYMS/STAT3.

Files

pdf.pdf

Files (10.4 MB)

⚠️ Please wait a few minutes before your translated files are ready ⚠️ Note: Some files might be protected thus translations might not work.
Name Size Download all
md5:ec3a183664581616ef56997bffa85117
10.4 MB
Preview Download

Additional details

Additional titles

Translated title (Arabic)
التأثير المضاد للورم للأباتينيب والآليات ذات الصلة في الساركوما الشحمية
Translated title (French)
Effet anti-tumoral de l'apatinib et mécanismes pertinents dans le liposarcome
Translated title (Spanish)
Efecto antitumoral de apatinib y mecanismos relevantes en liposarcoma

Identifiers

Other
https://openalex.org/W3217593614
DOI
10.3389/fonc.2021.739139

Is supplement to
https://openalex.org/W3204170562 (Other)
https://openalex.org/W3101569952 (Other)
https://openalex.org/W3025053953 (Other)
https://openalex.org/W3014494596 (Other)
https://openalex.org/W2988446099 (Other)
https://openalex.org/W2793654911 (Other)
https://openalex.org/W2790807185 (Other)
https://openalex.org/W2747989445 (Other)
https://openalex.org/W2403980124 (Other)
https://openalex.org/W2044601662 (Other)

GreSIS Basics Section

Is Global South Knowledge
Yes
Country
China

References

  • https://openalex.org/W1936178215
  • https://openalex.org/W1970840885
  • https://openalex.org/W1978139448
  • https://openalex.org/W1994025908
  • https://openalex.org/W1996603386
  • https://openalex.org/W2007907442
  • https://openalex.org/W2012427854
  • https://openalex.org/W2015975538
  • https://openalex.org/W2020617188
  • https://openalex.org/W2050037358
  • https://openalex.org/W2052385562
  • https://openalex.org/W2084016080
  • https://openalex.org/W2103214216
  • https://openalex.org/W2122761469
  • https://openalex.org/W2124500521
  • https://openalex.org/W2126810504
  • https://openalex.org/W2161099973
  • https://openalex.org/W2183288147
  • https://openalex.org/W2342540072
  • https://openalex.org/W2488257907
  • https://openalex.org/W2580831585
  • https://openalex.org/W2747013364
  • https://openalex.org/W2747989445
  • https://openalex.org/W2771081309
  • https://openalex.org/W2773643761
  • https://openalex.org/W2802168390
  • https://openalex.org/W2885302348
  • https://openalex.org/W2913818218
  • https://openalex.org/W2966728053
  • https://openalex.org/W3001497679
  • https://openalex.org/W3010233191
  • https://openalex.org/W3011118647
  • https://openalex.org/W3033660897
  • https://openalex.org/W3039760215
  • https://openalex.org/W3047483423
  • https://openalex.org/W3048638991
  • https://openalex.org/W3082042226
  • https://openalex.org/W3082053136
  • https://openalex.org/W3083496654
  • https://openalex.org/W3093855610
  • https://openalex.org/W3111361795
  • https://openalex.org/W3112688407
  • https://openalex.org/W3158524500
  • https://openalex.org/W993882319