Published November 22, 2017
| Version v1
Publication
Open
Pyridoxine dipharmacophore derivatives as potent glucokinase activators for the treatment of type 2 diabetes mellitus
Creators
- 1. Kazan Federal University
- 2. Volgograd State Medical University
- 3. Sechenov University
- 4. Pontificia Universidad Javeriana
- 5. International Biomedical (United States)
Description
Glucokinase is one of the promising targets for glucose-lowering agents, and the development of GK activators are now considered as one of the most promising strategies for the treatment of type 2 diabetes mellitus. In this work, a series of novel symmetric molecular constructs, in which two pyridoxine moieties are connected via sulfur-containing linkers, have been synthesized and tested in vitro for glucokinase activation potential. The enzyme activation rates by two most active compounds at 100 μM (~150% and 130%) were comparable to that of the reference agent PF-04937319 (~154%). Both leading compounds demonstrated low cytotoxicity and excellent safety profile in acute toxicity experiment in rats after oral administration with LD50 exceeding 2000 mg/kg of body weight. Binding mode of the active compounds in comparison with the reference agent was studied using molecular docking. The leading compounds represent viable preclinical candidates for the treatment of type 2 diabetes mellitus, as well as a promising starting point for the design of structural analogs with improved activity.
Translated Descriptions
⚠️
This is an automatic machine translation with an accuracy of 90-95%
Translated Description (Arabic)
الجلوكوكيناز هو أحد الأهداف الواعدة لعوامل خفض الجلوكوز، ويعتبر تطوير منشطات GK الآن واحدة من أكثر الاستراتيجيات الواعدة لعلاج داء السكري من النوع 2. في هذا العمل، تم تصنيع واختبار سلسلة من التركيبات الجزيئية المتماثلة الجديدة، والتي يتم فيها توصيل جزأين من البيريدوكسين عبر روابط تحتوي على الكبريت، في المختبر بحثًا عن إمكانات تنشيط الجلوكوكيناز. كانت معدلات تنشيط الإنزيم بواسطة اثنين من المركبات الأكثر نشاطًا عند 100 ميكرومتر (~150 ٪ و 130 ٪) مماثلة لمعدلات تنشيط العامل المرجعي PF -04937319 (~154 ٪). أظهر كلا المركبين الرائدين انخفاضًا في السمية الخلوية ومظهر أمان ممتاز في تجربة السمية الحادة على الفئران بعد تناولها عن طريق الفم مع تجاوز الجرعة المميتة 50 2000 ملغم/كغم من وزن الجسم. تمت دراسة وضع الربط للمركبات النشطة مقارنة بالعامل المرجعي باستخدام الالتحام الجزيئي. تمثل المركبات الرائدة مرشحات قابلة للتطبيق قبل السريرية لعلاج داء السكري من النوع 2، بالإضافة إلى نقطة انطلاق واعدة لتصميم النظائر الهيكلية مع تحسين النشاط.Translated Description (French)
La glucokinase est l'une des cibles prometteuses pour les agents hypoglycémiants, et le développement d'activateurs de la GK est maintenant considéré comme l'une des stratégies les plus prometteuses pour le traitement du diabète sucré de type 2. Dans ce travail, une série de nouvelles constructions moléculaires symétriques, dans lesquelles deux fractions pyridoxine sont connectées via des linkers contenant du soufre, ont été synthétisées et testées in vitro pour le potentiel d'activation de la glucokinase. Les taux d'activation enzymatique par deux composés les plus actifs à 100 μM (~150% et 130%) étaient comparables à ceux de l'agent de référence PF-04937319 (~154%). Les deux principaux composés ont démontré une faible cytotoxicité et un excellent profil de sécurité dans l'expérience de toxicité aiguë chez le rat après administration orale avec une DL50 supérieure à 2000 mg/kg de poids corporel. Le mode de liaison des composés actifs par rapport à l'agent de référence a été étudié en utilisant la fixation moléculaire. Les principaux composés représentent des candidats précliniques viables pour le traitement du diabète sucré de type 2, ainsi qu'un point de départ prometteur pour la conception d'analogues structurels présentant une activité améliorée.Translated Description (Spanish)
La glucoquinasa es uno de los objetivos prometedores para los agentes reductores de glucosa, y el desarrollo de activadores de GK se considera ahora como una de las estrategias más prometedoras para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. En este trabajo, se ha sintetizado y probado in vitro una serie de nuevas construcciones moleculares simétricas, en las que dos restos de piridoxina están conectados a través de enlazadores que contienen azufre, para determinar el potencial de activación de la glucoquinasa. Las tasas de activación enzimática por dos compuestos más activos a 100 μM (~150% y 130%) fueron comparables a las del agente de referencia PF-04937319 (~154%). Ambos compuestos principales demostraron una baja citotoxicidad y un excelente perfil de seguridad en el experimento de toxicidad aguda en ratas después de la administración oral con una DL50 superior a 2000 mg/kg de peso corporal. El modo de unión de los compuestos activos en comparación con el agente de referencia se estudió utilizando acoplamiento molecular. Los compuestos principales representan candidatos preclínicos viables para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2, así como un punto de partida prometedor para el diseño de análogos estructurales con actividad mejorada.Files
s41598-017-16405-2.pdf.pdf
Files
(2.0 MB)
| Name | Size | Download all |
|---|---|---|
|
md5:7068830e20a988baa3887f97be14f0a9
|
2.0 MB | Preview Download |
Additional details
Additional titles
- Translated title (Arabic)
- مشتقات البيريدوكسين dipharmacophore كمنشطات قوية للجلوكوكيناز لعلاج داء السكري من النوع 2
- Translated title (French)
- Dérivés de pyridoxine dipharmacophore en tant qu'activateurs puissants de la glucokinase pour le traitement du diabète sucré de type 2
- Translated title (Spanish)
- Derivados de piridoxina difarmacóforos como potentes activadores de la glucoquinasa para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Identifiers
- Other
- https://openalex.org/W2770836171
- DOI
- 10.1038/s41598-017-16405-2
References
- https://openalex.org/W1983724982
- https://openalex.org/W1996432938
- https://openalex.org/W2005561360
- https://openalex.org/W2033100361
- https://openalex.org/W2050605495
- https://openalex.org/W2055703130
- https://openalex.org/W2058591039
- https://openalex.org/W2059143464
- https://openalex.org/W2134967712
- https://openalex.org/W2140979674
- https://openalex.org/W2164306929
- https://openalex.org/W2176469395
- https://openalex.org/W2192287008
- https://openalex.org/W2206536916
- https://openalex.org/W2272257791
- https://openalex.org/W2345694792
- https://openalex.org/W4234063371
- https://openalex.org/W84855146